Ранекса фото


Одновременное применение противопоказано

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут увеличивает AUC ранолазина в 3-3.9 раз.

Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин. нефазодон) противопоказано.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Одновременное применение с осторожностью

Ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия

Дилтиазем (180-360 мг 1 раз/сут), ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение среднего значения Css ранолазина в плазме крови в 1.5-2.4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.


Индукторы активности изофермента CYP3A4

Одновременное применение ранолазина с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению эффективности препарата. Например, рифампицин (600 мг 1 раз/сут) снижает Css ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина у пациентов, получающих лечение индукторами изофермента CYP3A4.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза/сут) повышает Css ранолазина в 2.2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp средней силы действия и слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента CYP3A4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.


Субстраты изофермента CYP2D6

Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1.8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.

Субстраты изофермента CYP2B6

Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.

Субстараты изофермента CYP3A4

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).


Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза/сут повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты, что повышает ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в 1.4-1.6 раз. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), возможно ограничение дозы.

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Препараты, удлиняющие интервал QТ

Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).


Источник: health.mail.ru

Форма выпуска и состав

Выпускают Ранексу в форме таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой: овальной формы, двояковыпуклые, светло-оранжевого (500 мг) или бледно-желтого (1000 мг) цвета; на одной из сторон тиснение, соответствующее дозировке: 500 мг – «500» или «GSI 500»; 1000 мг – «1000» или «GSI 1000» [упаковка: таблетки 500 мг – по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке (блистере), в картонной пачке 3, 6 или 10 упаковок, по 15 шт. в контурной ячейковой упаковке (блистере), в картонной пачке 2 упаковки, по 20 шт. в контурной ячейковой упаковке (блистере), в картонной пачке 3 или 5 упаковок; таблетки 1000 мг – по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке (блистере), в картонной пачке 3, 6 или 10 упаковок, по 15 шт. в контурной ячейковой упаковке (блистере), в картонной пачке 2 или 4 упаковки. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Ранексы].

В 1 таблетке содержатся:


  • действующее вещество: ранолазин – 500 или 1000 мг;
  • дополнительные компоненты: сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1÷1), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, натрия гидроксид;
  • пленочная оболочка: 500 мг – Опадрай II оранжевый 85F93265 [спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол 3350, титана диоксид, тальк, воск карнаубский (следовые количества), красители железа оксид желтый (Е172) и оксид красный (Е172)]; 1000 мг – Опадрай II желтый 33G92144 [гипромеллоза 6сР, титана диоксид, лактозы моногидрат, макрогол 3350, воск карнаубский (следовые количества), триацетин, краситель железа оксид желтый (Е172)].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ранолазин обладает сложным механизмом действия, до настоящего времени лишь частично установленным. Антиангинальный эффект базируется на способности активного вещества подавлять поздний ток ионов натрия в клетки сердечной мышцы, что вызывает уменьшение внутриклеточного накопления натрия и приводит к снижению избытка внутриклеточных ионов кальция. Результатом данного процесса является уменьшение наблюдающегося при ишемии внутриклеточного ионного дисбаланса. Понижение излишнего внутриклеточного кальция содействует расслаблению миокарда и в свою очередь уменьшает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клинически подавление позднего натриевого тока ранолазином подтверждается значительным укорочением интервала QTc – корригированным значением QT с учетом частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также положительным влиянием на диастолическое расслабление, обнаруженным в процессе открытого исследования с участием лиц с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3 и мутациями гена SCN5A ΔKPQ). Данные эффекты лекарственного средства не зависят от изменений артериального давления (АД), ЧСС или расширения кровеносных сосудов.


В ходе клинических исследований была продемонстрирована безопасность и эффективность ранолазина при его использовании у больных со стабильной стенокардией в качестве препарата монотерапии, а также в составе комбинированного лечения в случае недостаточной эффективности других антиангинальных средств.

Установлено, что на фоне использования Ранексы (при сравнении с плацебо) значительно уменьшалась частота возникновения приступов стенокардии в неделю, что снижало потребность в приеме нитроглицерина короткого действия. В период терапии развитие толерантности к препарату не было зафиксировано, после его резкой отмены также не отмечалось учащения приступов стенокардии.

Активное вещество при использовании 2 раза/сут в дозе 500–1000 мг обладало значимым преимуществом по сравнению с плацебо в отношении увеличения времени до развития приступа стенокардии и до возникновения депрессии сегмента ST на 1 мм. Ранолазин способствовал улучшению переносимости физических нагрузок. Для Ранексы установлена зависимость «доза – эффект», поскольку на фоне его приема в более высокой дозе антиангинальный эффект препарата был интенсивнее, чем при его использовании в более низкой дозе.


При добавлении Ранексы в суточных дозах 1500 или 2000 мг, разделенных на 2 приема, к терапии атенололом (50 мг/сут), амлодипином (5 мг/сут) или дилтиаземом (180 мг/сут) в течение 12 недель установлена эффективность ранолазина, превосходящая плацебо (на 24 сек выше) в отношении продолжительности физических нагрузок для обеих доз препарата. При этом различий в длительности данных нагрузок между двумя дозами не наблюдалось.

У больных, получавших терапию ранолазином, при проведении электрокардиографии (ЭКГ) были зафиксированы зависящее от дозы и плазменного уровня вещества в крови, удлинения интервала QTc (примерно 6 мс при использовании 2 раз/сут по 1000 мг), снижения амплитуды зубца Т и в отдельных случаях двугорбые зубцы Т. Эти эффекты, обнаруженные при ЭКГ, вызваны подавлением препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, а также угнетением позднего натриевого тока, что в первом случае обеспечивает удлинение желудочкового потенциала действия, а во втором укорачивание последнего.

Популяционный анализ объединенных данных больных со стабильной стенокардией и здоровых добровольцев продемонстрировал, что терапия препаратом вызывает удлинение QTc относительно первоначального уровня примерно на 2,4 мс при плазменном содержании ранолазина 1000 нг/мл. Скорость удлинения QTc была больше при наличии клинически значимой недостаточности печеночной функции.


У больных, использующих Ранексу, зафиксирована достоверно более низкая частота появления аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа пируэт ≥ 8 сокращений на 1 эпизод.

При назначении ранолазина в режиме монотерапии или в сочетании с другими антиангинальными средствами наблюдалось небольшое урежение ЧСС (< 2 уд./мин) и понижение систолического АД (< 3 мм рт. ст.).

Фармакокинетика

После перорального приема ранолазина в плазме крови его максимальная концентрация (Cmax) обычно отмечается спустя 2–6 ч. При использовании Ранексы 2 раза/сут равновесная концентрация (Css), как правило, достигается на протяжении 3 дней. После приема таблеток с немедленным высвобождением средняя абсолютная биодоступность может составлять 35–50% с высоким уровнем индивидуальной вариабельности.

При повышении дозы активного вещества от 500 до 1000 мг 2 раза/сут отмечалось 2,5–3 кратное возрастание площади под кривой «концентрация – время» (AUC) в равновесном состоянии. У здоровых добровольцев при использовании Ранексы 2 раза/сут в дозе 500 мг в равновесном состоянии среднее значение Cmax было равно примерно 1770 нг/мл, среднее значение AUC0-12 – примерно 13 700 нг×ч/мл. Скорость и полнота абсорбции ранолазина не зависела от приема пищи.

Действующее вещество приблизительно на 62% связывается с белками плазмы, большей частью с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и в незначительной степени – с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет около 180 л.


Ранолазин быстро и практически полностью метаболизируется в печени, главным образом путем О-деметилирования и N-деалкилирования. Отвечают за биотрансформацию препарата преимущественно изофермент CYP3A4 и частично – CYP2D6. При недостаточной активности последнего на фоне приема дозы Ранексы 500 мг 2 раза/сут величина AUC превышает аналогичный показатель для лиц с нормальной скоростью метаболизма на 62%. Для дозы Ранексы 1000 мг 2 раза/сут аналогичная разница составляет 25%.

Почками и через кишечник в неизмененном виде экскретируется менее 5% от принятой дозы. Клиренс зависит от плазменной концентрации ранолазина, при ее возрастании он снижается. В равновесном состоянии период полувыведения (Т1/2) после перорального приема Ранексы составляет примерно 7 ч.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III–IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) наблюдается повышение содержания ранолазина в плазме примерно в 1,3 раза.

Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры Ранексы.

Было установлено, что у лиц с весом тела 40 кг эффект ранолазина усиливался в 1,4 раза при сравнении с таковым у лиц с весом тела 70 кг.

Показания к применению

Ранексу рекомендуется использовать для лечения стабильной стенокардии.

Препарат применяют в составе комбинированной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии напряжения при недостаточной эффективности и/или непереносимости антиангинальных препаратов I ряда, в т. ч. таких как блокаторы медленных кальциевых каналов и/или β-адреноблокаторы.

Противопоказания

Абсолютные:


  • печеночная недостаточность умеренной или тяжелой степени тяжести;
  • почечная недостаточность тяжелой степени;
  • беременность и период кормления грудью;
  • возраст до 18 лет;
  • синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы – для дозировки Ранексы 1000 мг (в состав оболочки таблеток входит лактоза);
  • комбинированное лечение с антиаритмическими препаратами класса IA (хинидин) или класса III (соталол, дофетилид) за исключением амиодарона; с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (позаконазол, кетоконазол, итраконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, телитромицин, кларитромицин, нефазодон);
  • гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Относительные (следует соблюдать осторожность при использовании Ранексы, ввиду возможно усиления ее действия и усугубления риска появления дозозависимых побочных явлений; при наличии нескольких из нижеперечисленных факторов требуется регулярно контролировать состояние пациента для раннего обнаружения нежелательных реакций с целью последующего уменьшения дозы или отмены препарата при необходимости):

  • почечная недостаточность легкой/умеренной степени тяжести;
  • печеночная недостаточность легкой степени тяжести;
  • диагностированное приобретенное удлинение интервала QT; синдром врожденного удлиненного интервала QT в анамнезе или в семейном анамнезе;
  • ХСН (III–IV функциональные классы по классификации NYHA);
  • слабая активность изофермента CYP2D6;
  • вес тела менее 60 кг;
  • возраст старше 65 лет;
  • комбинированная терапия с ингибиторами изофермента CYP3A4 умеренного действия (эритромицин, флуконазол, дилтиазем); индукторами активности изофермента CYP3A4 (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, зверобой продырявленный); ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) (циклоспорин, верапамил).

Ранекса, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Ранекса принимают перорально, проглатывая целиком, не разламывая, не измельчая и не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Препарат можно использовать вне зависимости от приема пищи, поскольку последний не оказывает влияния на биодоступность ранолазина.

В начале лечения рекомендуется принимать 2 раза/сут Ранексу 500 мг, спустя 2–4 недели после начала курса при необходимости доза может быть повышена до 1000 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза – 2000 мг.

В случае развития обусловленных приемом средства побочных явлений, таких как тошнота, рвота, головокружение, нужно снизить разовую дозу до 500 мг. Если после уменьшения дозы не удается купировать нежелательные симптомы, терапию препаратом необходимо прекратить.

Побочные действия

Побочные реакции, фиксируемые на фоне терапии Ранексой (как правило, являются слабо или умеренно выраженными и возникают преимущественно в течение первых 2 недель курса):

  • нервная система: часто – головная боль, головокружение; нечасто – сонливость, заторможенность, гипестезия, тремор, обморок, постуральное головокружение; редко – паросмия, нарушения походки, нарушения координации движений, спутанность сознания, амнезия, потеря сознания;
  • сердечно-сосудистая система: нечасто – приливы крови к лицу, значительное снижение АД; редко – похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия;
  • психика: нечасто – бессонница, тревога, галлюцинации, помутнение сознания; редко – дезориентация;
  • дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – кашель, одышка, носовые кровотечения; редко – ощущение сдавливания в горле;
  • обмен веществ и питание: нечасто – ухудшение аппетита, дегидратация, анорексия; редко – гипонатриемия;
  • орган зрения: нечасто – нечеткость зрения, диплопия, зрительные расстройства;
  • орган слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – шум в ушах, вертиго; редко – снижение слуха;
  • пищеварительная система: часто – тошнота, запоры, рвота; нечасто – сухость слизистой полости рта, метеоризм, диспепсия, дискомфорт в области желудка, боль в животе; редко – гипестезия полости рта, эрозивный дуоденит, панкреатит;
  • опорно-двигательный аппарат: нечасто – припухлость суставов, мышечные спазмы, боль в конечностях; редко – мышечная слабость;
  • кожные покровы и подкожно-жировая клетчатка: нечасто – гипергидроз, кожный зуд; редко – холодный пот, крапивница, кожная сыпь, аллергический дерматит, ангионевротический отек;
  • общие расстройства: часто – астения; нечасто – повышенная утомляемость, периферические отеки;
  • репродуктивная система: редко – эректильная дисфункция;
  • мочевыделительная система: нечасто – гематурия, хроматурия, дизурия; редко – задержка мочи, острая почечная недостаточность;
  • прочие: нечасто – повышение плазменного уровня креатинина в крови, уменьшение веса тела, увеличение содержания мочевины в плазме крови, тромбоцитоз, лейкоцитоз, удлинение корригированного интервала QTc; редко – усиление активности печеночных ферментов.

У лиц с повышенным риском возникновения побочных явлений, включая пациентов с сахарным диабетом, обструктивными заболеваниями дыхательных путей, ХСН I–II функционального класса по NYHA, на фоне лечения другими антиангинальными средствами, фиксировалась такая же частота развития нежелательных реакций.

Передозировка

К симптомам передозировки ранолазина могут относиться следующие реакции, усугубляющиеся при возрастании дозы Ранексы: диплопия, тошнота, рвота, головокружение, заторможенность, обморок.

При данном состоянии рекомендована симптоматическая терапия. На протяжении 30 мин после приема Ранексы целесообразно проведение промывания желудка и использование энтеросорбента – активированного угля. Гемодиализ малоэффективен.

Особые указания

Для пациентов с весом тела менее 60 кг или с ХСН средней/тяжелой степени тяжести (III–IV функциональные классы по классификации NYHA) подбор дозы Ранексы нужно проводить с осторожностью из-за повышенного риска появления побочных эффектов.

На основании популяционного анализа объединенных данных, установленных в ходе исследования пациентов и здоровых добровольцев, зависимость продолжительности интервала QTc от плазменного уровня может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что примерно эквивалентно повышению с 2 до 7 мс для диапазона уровней в плазме крови, соответствующего получаемой дозе ранолазина 500–1000 мг 2 раза/сут. Поэтому требуется соблюдать осторожность при терапии лиц, имеющих синдром врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, удлинение данного интервала в семейном анамнезе, диагностированное приобретенное удлинение интервала QT или у больных, получающих сопутствующее лечение средствами, которые влияют на продолжительность интервала QT.

Угроза повышения концентрации препарата и увеличения частоты развития побочных реакций также возрастает при наличии недостаточной активности изофермента CYP2D6 (медленного метаболизма) при сравнении с нормальной способностью к метаболизации данного изофермента. Пациентам с медленным метаболизмом или неизвестным статусом метаболизма изофермента CYP2D6 необходимо проводить лечение Ранексой с осторожностью. У лиц с обнаруженным (например, посредством генотипирования) или ранее известным интенсивным статусом метаболизма вышеупомянутого изофермента препарат требуется применять также с особой осторожностью при наличии сочетания нескольких перечисленных выше факторов риска.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Исследования влияния антиангинального средства Ранекса на способность к вождению транспортных средств и управлению другими сложными механизмами не проводились. Однако ввиду того, что в период терапии могут возникнуть побочные явления в виде головокружения, диплопии, нечеткости зрения, нарушений координации движений и спутанности сознания, при выполнении любых потенциально опасных видов работ (включая управление автомобилем) необходимо соблюдать осторожность.

Применение при беременности и лактации

Данные об использовании ранолазина у беременных женщин отсутствуют. Проникновение препарата в материнское молоко не исследовалось. Вследствие этого во время беременности и в период кормления грудью прием Ранексы противопоказан.

Применение в детском возрасте

Пациентам младше 18 лет прием препарата противопоказан ввиду отсутствия исследований профиля безопасности Ранексы у детей и подростков.

При нарушениях функции почек

У больных с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести величина AUC ранолазина была приблизительно в 1,7–2 раза выше, чем у пациентов с нормальной деятельностью почек. При сопутствующей почечной недостаточности умеренной (КК 30–60 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени тяжести было выявлено повышение продолжительности нахождения препарата в плазме соответственно в 1,2 раза и в 1,3–1,8 раз. Также при тяжелой дисфункции почек AUC активных метаболитов действующего вещества повышалась в 5 раз. Влияние диализа на фармакокинетические параметры ранолазина не оценивалось.

Пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности прием Ранексы противопоказан. При легкой и умеренной степени (КК 30–80 мл/мин) нарушения функции почек лечение возможно только при тщательной титрации дозы ранолазина. На фоне терапии требуется регулярно осуществлять мониторинг деятельности почек.

При нарушениях функции печени

У лиц с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) опыт использования ранолазина отсутствует. При наличии у пациентов легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточности величина AUC препарата не изменяется, но при умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) – повышается в 1,8 раз. Также у пациентов из этой группы более выражено увеличение интервала QT.

Больным с печеночной недостаточностью тяжелой и умеренной степени лечение Ранексой противопоказано. При легкой степени нарушения функции печени рекомендовано тщательное и осторожное титрование дозы лекарственного средства.

Применение в пожилом возрасте

Клинически значимого воздействия на фармакокинетику Ранексы возраст пациентов не оказывает. Вместе с тем у пожилых пациентов в результате возрастного снижения почечной функции может усиливаться влияние ранолазина и вследствие этого учащаться развитие побочных эффектов. Лицам пожилого возраста необходим индивидуальный подбор дозы препарата.

Лекарственное взаимодействие

  • кетоконазол, позаконазол, итраконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон, телитромицин, кларитромицин, а также грейпфрутовый сок (сильные ингибиторы изофермента CYP3A4): увеличивают плазменную концентрацию ранолазина, поскольку он относится к субстратам цитохрома CYP3A4, при этом усугубляется риск возникновения дозозависимых нежелательных эффектов (тошнота, головокружение); данные комбинации противопоказаны;
  • дилтиазем (в суточной дозе 180–360 мг), флуконазол, эритромицин и другие ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия: отмечается дозозависимое повышение в плазме средней величины Css ранолазина (при сочетании с дилтиаземом – в 1,5–2,4 раза); рекомендован тщательный подбор дозы Ранексы, при необходимости может потребоваться ее снижение;
  • карбамазепин, фенитоин, рифампицин, фенобарбитал, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и другие индукторы изофермента CYP3A4: возможно снижение эффективности Ранексы; при комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз/сут) снижается плазменная Css ранолазина приблизительно на 95%; одновременное использование ранолазина с данными средствами не рекомендуется;
  • ингибиторы изофермента CYP2D6 (пароксетин): наблюдается повышение уровня плазменного содержания ранолазина в крови, поскольку последний метаболизируется частично изоферментом CYP2D6; при сочетании ранолазина в дозе 1000 мг 2 раза/сут с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз/сут Css ранолазина увеличивается в среднем в 1,2 раза; изменения дозы не требуется; при назначении мощного ингибитора изофермента CYP2D6 одновременно с Ранексой 2 раза/сут по 500 мг, AUC ранолазина может возрасти примерно на 62%;
  • метопролол, флекаинид, пропафенон, нейролептики, трициклические антидепрессанты (субстраты изофермента CYP2D6): фиксируется повышение в 1,8 раз концентрации метопролола в крови при сочетании с ранолазином (слабым ингибитором изофермента CYP2D6) в дозе 750 мг 2 раза/сут; при комбинации с Ранексой вероятно усугубление действия данных лекарственных препаратов, в результате чего может быть необходимо уменьшение их доз;
  • верапамил, циклоспорин (ингибиторы P-gp): повышают содержание ранолазина в крови: при одновременном приеме с верапамилом по 120 мг 3 раза/сут Css ранолазина возрастает в 2,2 раза, вследствие этого требуется осторожное титрование или при необходимости снижение его дозы;
  • субстраты P-gp: вероятно повышение плазменной концентрации этих веществ; может отмечаться увеличение тканевого распределения лекарственных средств, транспортирующихся при помощи P-gp;
  • циклофосфамид, бупропион, эфавиренз (субстраты изофермента CYP2B6): с Ранексой рекомендуется комбинировать, соблюдая осторожность, поскольку потенциал препарата к подавлению CYP2В6 не оценивался;
  • ловастатин симвастатин, такролимус, циклоспорин, эверолимус, сиролимус (субстраты изофермента CYP3A4): вероятно возрастание плазменного уровня этих средств, т. к. ранолазин входит в группу слабых ингибиторов изофермента CYP3A4; при сочетанном использовании Ранексы с субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном требуется контролировать уровень последних в крови и в случае необходимости проводить коррекцию их дозы;
  • дигоксин: имеются сведения об увеличении его содержания в крови примерно в 1,5 раза, вследствие этого следует проводить мониторинг концентрации данного вещества в начале курса комбинированного лечения и после его завершения;
  • симвастатин: отмечается повышение содержания в крови симвастатиновой кислоты, лактона симвастатина в среднем в 2 раза при комбинированном применении с ранолазином в дозе 1000 мг 2 раза/сут; изофермент CYP3A4 в значительной степени влияет на метаболизм и клиренс симвастатина, использование данного вещества в высоких дозах обуславливает развитие рабдомиолиза, имеются также описания случаев возникновения рабдомиолиза при сочетании ранолазина и симвастатина; при комбинированной терапии с любой дозой одновременно получаемого ранолазина максимальная суточная доза симвастатина не должна быть выше 20 мг;
  • аторвастатин: фиксируется возрастание Cmax и AUC данного вещества соответственно в 1,4 и в 1,3 раза при его сочетании в дозе 80 мг 1 раз/сут с ранолазином в дозе 1000 мг 2 раза/сут; изменение Cmax и AUC метаболитов аторвастатина составляет менее 35%; может быть необходимо снижение дозы аторвастатина;
  • другие статины, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (ловастатин): может потребоваться снижение дозы;
  • некоторые антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин), отдельные антиаритмические средства (прокаинамид, дизопирамид, хинидин), трициклические антидепрессанты (амитриптилин, доксепин, имипрамин), эритромицин и другие средства, удлиняющие интервал QTc: возможно фармакодинамическое взаимодействие, при котором усугубляется риск появления желудочковых аритмий.

Аналоги

Аналогами Ранексы являются Бравадин, Вивароксан, Ивабрадин Канон, Ивабрадин Медисорб, Кораксан, Карниланд, Предуктал ОД, Рэнезин и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 25 °С.

Срок годности – 4 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Ранексе

Согласно немногочисленным отзывам о Ранексе, оставленным пациентами на специализированных сайтах, препарат положительно зарекомендовал себя при лечении стабильной стенокардии напряжения как в режиме монотерапии, так при сочетании с другими антиангинальными средствами в случае их недостаточной эффективности. Он способствовал снижению частоты приступов и улучшал общее состояние.

Вместе с тем пациенты отмечают развитие нежелательных побочных реакций, из-за которых в некоторых случаях им пришлось отказаться от терапии. К недостаткам Ранексы также относят его высокую стоимость.

Цена на Ранексу в аптеках

Цена на Ранексу, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, может составлять за упаковку, содержащую 60 шт.: дозировка 500 мг – 2900–3300 руб., дозировка 1000 мг – 3100–3700 руб.

Источник: www.neboleem.net

Фармакокинетика

.
После перорального применения препарата Ранекса максимальная концентрация ранолазин в плазме крови, как правило, наблюдается через 2-6 часов. В приложении 2 раза в сутки равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 суток. Всасывания. Средняя биодоступность ранолазин после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариантности. Действие препарата Ранекса усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5-3- разовое повышение AUC в равновесном состоянии. Время еды не влиял на скорость и полноту всасывания.
Примерно 62% ранолазин связывается с белками плазмы крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет примерно 180 л.
Ранолазин выводится главным образом метаболическим путем. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После приема внутрь однократной дозы 500 мг меченого радиоактивным углеродом [14C] ранолазин здоровой лицом 73% радиоактивности определяется в моче и 25% — в кале. Клиренс ранолазин зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения составляет примерно 2-3 часа после введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального применения ранолазин составляет примерно 7:00, что обусловлено ограничением скорости вывода быстрой абсорбцией.
Ранолазин испытывает скорой и масштабной метаболизма. У молодых здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 500 мг меченого радиоактивным углеродом ранолазин 13% радиоактивности обнаруживается в плазме. Большое количество метаболитов была обнаружена в плазме крови человека (47 метаболитов), мочи (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Были определены 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирования и N-деалкилирования являются важнейшими. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется CYP3А4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазин 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину у людей с нормальной активностью CYP2D6 на 62%. Соответствующая разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составляла 25%.

Показания к применению

Ранекса применяется в лечении стабильной стенокардии.

Способ применения

Таблетки Ранекса нужно глотать целиком (не измельчая, не ломая, не разжевывая). Лекарственное средство можно принимать во время еды или независимо от приема пищи.
Взрослые. Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 1000 мг 2 раза в сутки. Если у больного имеют место побочные реакции, вызванные применением препарата (например, головокружение, тошнота, рвота), то доза может быть снижена до 500 мг. Лечение прекращают, если побочные реакции не проходят.
Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней мощности (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) и ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин). Если больные получают указанные препараты, рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы.
Почечная недостаточность. Больным с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30-80 мл / мин) рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы.
Печеночная недостаточность. Больным с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы.
Пациенты пожилого возраста. Подбор дозы этой категории больных следует проводить с осторожностью из-за того, что в пожилом возрасте возможно возрастное снижение функции почек, и действие ранолазин может усилиться. У больных пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных реакций.
Низкая масса тела. Повышенная частота возникновения побочных реакций характерна для больных с низкой массой тела (≤ 60 кг), поэтому подбор дозы для этой категории больных должно проводиться с осторожностью.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Подбор дозы должен проводится с осторожностью больных ЗСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III-IV).

Побочные действия

Побочные реакции обычно легкий или умеренный степень тяжести и часто наблюдаются в течение первых 2 недель лечения препаратом Ранекса.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто анорексия, снижение аппетита, дегидратация. 
Со стороны психики. Нечасто тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации. Редко дезориентация.
Со стороны нервной системы. Часто: головокружение, головная боль. Нечасто заторможенность, потеря сознания, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение. Редко амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, паросмия.
Со стороны органов зрения. Нечасто нечеткость зрения, зрительные расстройства. 
Со стороны органов слуха и равновесия. Нечасто: головокружение, шум в ушах. Редко снижение слуха.
Со стороны сосудистой системы. Нечасто приливы, артериальная гипотензия. Редко похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы. Нечасто одышка, кашель, носовые кровотечения. Редко: ощущение сжатия в горле.
Со стороны пищеварительной системы. Часто запоры, тошнота, рвота. Нечасто: боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка. Редко панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Нечасто: зуд, гипергидроз. Редко ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто дизурия, гематурия, хроматурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редко эректильная дисфункция.
Системные нарушения. Часто астения. Нечасто: утомляемость, периферические отеки.
Данные дополнительных методов исследований.
Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, увеличение корригированного интервала QT, увеличение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток, снижение массы тела.
Редко: повышение уровня ферментов печени в крови.
Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела.
В целом, побочные реакции возникали чаще среди больных пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожими с теми, что наблюдались в общей группе пациентов. У больных пожилого возраста (более 75 лет) по сравнению с более молодыми больными при применении препарата чаще встречались такие побочные реакции, как запор, тошнота, артериальная гипотензия, рвота.
У больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30-80 мл / мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин) при применении препарата чаще возникали запор, тошнота, рвота.
Как правило, тип и частота побочных реакций, отмечались у больных с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожи с подобными реакциями у больных с более высокой массой тела (≤ 60 кг), однако у больных с низкой массой тела плацебо скорректированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота, рвота, артериальная гипотензия.

Противопоказания

:
Противопоказаниями к применению препарата Ранекса являются: повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин); печеночная недостаточность средней или тяжелой степени; одновременное назначение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, нефазодон); одновременное назначение антиаритмических средств класса Iа (хинидин) или класса III (например, дофелитид, соталол), кроме амиодарона.

Беременность

:
Необходимые данные о применении ранолазин у беременных отсутствуют, а данных, которые были получены в результате опытов на животных, недостаточно для оценки влияния на беременность и развитие эмбриона. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.
Неизвестно, ранолазин проникает в грудное молоко. Вывод ранолазин в материнское молоко не изучалось на животных, поэтому препарат Ранекса не следует применять женщинам в период кормления грудью.
Дети. Не рекомендуется применять препарат Ранекса детям из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ранолазин является субстратом CYP3A4, поэтому ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазин в плазме крови. С повышением его концентрации в плазме может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, которые зависят от дозы (например, тошнота, головокружение). Одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC (площадь под кривой «концентрация — время») ранолазин в 3-3,9 раза. Также мощным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.
Дилтиазем (180-360 мг 1 раз в сутки), ингибитор CYP3A4 средней мощности, повышает, в зависимости от дозы, средние равновесные концентрации ранолазин в 1,5-2,4 раза. Для больных, получающих дилтиазем и другие CYP3A4 средней мощности (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса. Возможно, потребуется снижение дозы препарата.
Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазин в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазин в плазме крови в 2,2 раза. Для больных, принимающих ингибиторы P-gp, рекомендуется осторожный и тщательный подбор дозы препарата Ранекса®. Возможно, потребуется снижение дозы препарата.
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает равновесные концентрации ранолазин примерно на 95%. Не следует начинать лечение препаратом Ранекса при применении индукторов CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой).
Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы CYP2D6 могут повышать концентрацию ранолазин в плазме крови. Мощный ингибитор CYP2D6 пароксетин (20 мг 1 раз в сутки) повышает средние равновесные концентрации ранолазин в плазме крови в 1,2 раза (при применении ранолазин по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазин по 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазин примерно на 62%.
Влияние ранолазин на другие лекарственные средства.
Ранолазин является ингибитором P-gp (мощность воздействия от средней до сильной) и слабым ингибитором CYP3A4, поэтому может повышать концентрации субстратов этих ферментов в плазме крови. Может также увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp. Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение ранолазин по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона, флекаинида; в меньшей степени это касается трициклических антидепрессантов и нейролептиков) , поэтому может потребоваться снижение дозы этих препаратов. Потенциал по угнетение CYP2В6 не установлен. При применении ранолазин одновременно с субстратами CYP2В6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Есть данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с препаратом Ранекса, поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения препарата Ранекса.
Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение препарата Ранекса по 1000 мг 2 раза в сутки повышает в плазме крови концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты и активность ингибитора редуктазы HMG-CoA в 1,4-1,6 раза.
При одновременном применении ранолазин и других препаратов, которые удлиняют интервал QT, может возникнуть фармакодинамическая взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К таким препаратам относятся некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и циклические антидепрессантов средства (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Передозировка

:
При изучении переносимости повышения дозы препарата Ранекса, применяемого перорально больным стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты, рвоты увеличивалась в соответствии с дозы. В случае передозировки за пациентом следует проводить тщательное наблюдение; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку примерно 62% ранолазин связывается с белками плазмы, полный вывод в процессе гемодиализа маловероятно.

Условия хранения

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Ранекса — таблетки пролонгированного действия.
10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Состав

:
1 таблетка, покрытая оболочкой, Ранекса содержит ранолазин 500 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1: 1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), воск карнаубский.
1 таблетка, покрытая оболочкой, Ранекса содержит ранолазин 1000 мг.
Вспомогаетльные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1: 1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид, лактоза, глицерина триацетат, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172 ), воск карнаубский.

Дополнительно

:
Следует быть осторожным при применении или повышении дозы ранолазин больным, для которых может ожидаться усиление его действия, при таких состояниях:
— Одновременное назначение ингибиторов CYP3A4 умеренной силы действия;
— Одновременное назначение ингибиторов P-gp;
— Печеночная недостаточность легкой степени;
— Почечная недостаточность легкой или средней тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл / мин);
— Пожилой возраст больного;
— Низкая масса тела (≤ 60 кг);
— ЗСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III-IV).
У больных, которые имеют несколько указанных выше факторов, можно ожидать дополнительное усиление действия. Возможно возникновение побочных реакций, зависят от дозы. При применении ранолазин у больных с сочетанием нескольких указанных выше факторов должен проводиться частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости дозу ранолазин следует снизить или прекратить.
Риск усиления действия ранолазин, что приводит к увеличению частоты побочных реакций в указанных выше группах, повышается у больных с недостаточной активностью CYP2D6 (больные с пониженным метаболизмом) по сравнению с больными с нормальной активностью CYP2D6 (больные с интенсивным метаболизмом). Вышеупомянутые предостережения разработаны с учетом возможного риска для больных с пониженным метаболизмом CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для больных с интенсивным метаболизмом CYP2D6 такие оговорки имеют меньшее значение. У больных, для которых определен (например, путем генотипирования) или был ранее известен нормальный статус метаболизма CYP2D6, ранолазин может применяться с осторожностью в случае, когда больной должен несколько указанных выше факторов риска.
Удлинение интервала QT.
Надо быть осторожным при лечении больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе или с наследственным удлинением интервала QT в семейном анамнезе или с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также больных, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала QT.
Почечная недостаточность.
Функция почек снижается с возрастом, поэтому важно проводить ее регулярную проверку при применении ранолазин.
Лактоза. Этот препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять больным с редкой врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением абсорбции глюкозы и галактозы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Ранолазин может вызывать головокружение и нечеткость зрения, что может негативно повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Основные параметры

Название: РАНЕКСА

Источник: www.medcentre.com.ua


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.