Цитопротекторы что это такое


Слышали ли вы об антигипоксантах? Это одно из направлений препаратов-цитопротекторов. Широко применимы не только при лечении заболеваний желудочно-кишечной системы, но и в кардиологии, неврологии. Мы приглашаем вас познакомиться с характеристикой данной лекарственной группы, ее классификацией, а также конкретными препаратами категории.

Что это?

Начнем с определения. Препараты-цитопротекторы — лекарства с целенаправленным и своевременным воздействием и на системные, и на локальные уровни повреждения, что вызвано развитием заболевания, цель которого — предотвращение необратимых изменений жизненных систем.

В основе этих лекарств — антигипоксическая защита клеточного кластера. Отсюда все препараты-цитопротекторы должны обладать достоинствами антигипоксантов.

Самые известные соединения группы — следующие:

  • «Креатин-фосфат».
  • «Милдронат».
  • «Убихинон».
  • «Цитохром С».
  • «Мексидол».
  • «Триметазидин» и проч.

Сфера применения

В настоящее время широко применяются в неврологии и кардиологии. В сравнении с другими средствами считаются новыми и даже экспериментальными способами лечения.

Хоть на сегодня еще не сформирована большая доказательная база, на основе уже полученных результатов можно судить о клинической эффективности цитопротекторов, отсутствии серьезных побочных эффектов. Все это говорит о перспективности метода как в комплексной терапии, так и конкретно в лечении сердечно-сосудистых патологий.

Что такое гипоксия?

Если цитопротекторы в терапии — это средства с антигипоксическим эффектом, то для большего понимания их сущности следует разобрать само понятие «гипоксия».

Так называется целый комплекс дисбалансов:

  • В энергетическом обмене веществ. Ацидоз и лактат-ацидоз, общий недостаток энергии клеткам.
  • В строении мембран клеток. Гидроперекиси мембранных белков и липидов, разрывы нуклеиновых кислот в толще ядрышка.
  • В рецепторных мембранных механизмах клетки. Эксайтотоксичность, потеря гомеостаза кальция, дефицит регуляции трофотропной.
  • Цитокиновое равновесие. Увеличение сочетаний провоспалительной природы цитокинов, развитие воспалительных очагов на границах повреждений.
  • Равновесие химического синтеза анти- и проапоптозных белков. Может закончиться гибелью всей клетки.

Средства должны бороться со всеми проявлениями обозначенного сочетания дисбалансов.

Требования к цитопротекторам

Существует ряд определенных требований к метаболически активным препаратам-цитопротекторам:


  • Стимуляция, «растормаживание» и иная поддержка процесса гликолиза.
  • Активация энергетических путей метаболизма, связанных с гликолизом.
  • Снижение уровня лактат-ацидоза, нефосфорилирующих категорий окисления.
  • Увеличение КПД клеточного дыхания, снижение потребностей тканей в кислороде.
  • Сохранение химических синтезов рибонуклеиновой кислоты.

Свойства современного препарата

Современный цитопротектор, в идеале, должен бороться со всеми дисфункциями, которыми чревато общее состояние гипоксии. В частности, он должен «уметь» следующее:

  • Поддерживать ряд реакций цикла Кербса и гликолиза.
  • Снижать интенсивность стресса оксидативной природы.
  • Блокировать воспалительные, адгезивные реакции.
  • Препятствовать транскрипции белков патологической группы.
  • Устранять избытки эрготропных влияний.

Градация препаратов

Представим теперь классификацию цитопротекторов — в ней выделяется девять категорий:

  • Сукцинаты, призванные увеличивать производительность гликолиза. Это «Мексидол», «Реамберин», «Цитофлавин», «Мафусол» и проч.
  • Препараты, относящиеся к другим группам, но также оказывающие влияние на производительность гликолиза. Это «Изотиобарбамин», «Амтизол», «Гутимин».

  • Стимуляторы ко-трансмиссии, а также гликолиза в трофотропной системе. Это «Церебролизин», «Актовегин».
  • Препараты, которые призваны воздействовать на холинергические системы головного мозга и ряд холотропных веществ (в свою очередь воздействующих на липидергические системы мембран клеток организма). Это «Галантамин», «Глиатилин».
  • Пептидергические препараты. Это «Кортексин», «Семакс», «Актовегин», «Церебролизин».
  • Препараты, что протезируют нативные комплексы дыхательных путей, а также редокс-системы. Это «Идебенон», «Олифен», «Убихинон».
  • Препараты, призванные протезировать макроэргические клеточные элементы. Это «Милдронат», «Этомоксир», «Ранолазин».
  • Ряд перспективных цитопротекторов, воздействующих на пока что мало изученные рецепторные комплексы.

Ряд перспективных цитопротекторов

Давайте кратко представим препараты, относящиеся к данной группе — их можно также разделить на несколько категорий:

  • Вещества, что воздействуют на глутаматэргические комплексы.
  • Вещества, влияющие на эндотелинергические системы, рецепторы последних.
  • Вещества, воздействующие на липидергические комплексы мембран клеток.
  • Вещества, призванные воздействовать на адгезивные молекулы, наблюдающиеся в локации ишемического поражения.
  • Вещества, что могут влиять на рецепторы уже внутриядерных каспаз.

Классификация по локализации фармакологического эффекта

Классификация была предложена ученым Михиным В. П. в 2011 году. По ней все цитопротекторы можно разделить на такие категории:

  • Антиоксиданты, а также митохондриальные вещества, что обладают антиоксидантным эффектом.
  • Стимуляторы гликолиза анаэробного.
  • Транспортировщики энергетического компонента в митохондрии.
  • Стимуляторы цитохромных цепей.
  • Внутримитохондриальные препараты.
  • Вещества, тормозящие окисление жирных кислот.
  • Прямые стимуляторы окисления глюкозы.

Отдельные средства-цитопротекторы

Представим более развернутый список препаратов-цитопротекторов — краткие характеристики тех средств, что сегодня популярны в отечественной медицине:

  • «Реамберин». Один из первых сукцинатов. Отличается широким спектром действия — показан для детоксикации, усиления диуреза, восполнения гиповолемии, гемодилюции и проч. Может использоваться не только при антигипоксической, но и при дезинтоксикационной, мембранопротекторной, дезоксидантной терапии.
  • «Мафусол». Это инфузионный антигипоксант. Натрия фумарат в его составе способен преображаться в сукцинат, что будет особенностью биотрансформаций субстратов дикарбоновой половины цикла Кербса.

  • «Цитофлавин». Препарат обеспечивает и первичную, и вторичную цитопротекцию. Выяснено его воздействие на оксидативный, медиаторный, метаболический, гипотаксический воспалительный дисбаланс. Эффект — восстановление сенсорных, двигательных возможностей, регресс общемозговых дисфункций.
  • «Мексидол». Отличается сравнительно быстрым антиоксидантным воздействием. Однако его антигипоксическая сила мала в сравнении, например, с «Цитофлавином».
  • «Глиатилин». Является прямым предшественником синтеза ацетилхолина, который считается главным трофотропным медиатором человеческого организма. Однако для действия «Глиатилина» необходима предварительная работа стимуляторов гликолиза. Сам же он способен усилить эффект от таких препаратов, как «Церебролизин», «Актовегин».
  • «Актовегин». Известен своим рецепторотробным и метаболотропным влиянием на компоненты кластера клетки. Специалисты свидетельствуют, что данное вещество играет роль так называемой «метаболистической подстилки», что помогает раскрыть действие конкурентных прямых антагонистов трофотропной системы. Терапевтическая применимость «Актовегина» очень широка на фоне его малой токсичности — возможно назначать большие дозы средства.
  • «Церебролизин». Средство, что выдержало испытание временем. Препарат призван регулировать уровень триптофана в печени и головном мозге. Доказано, что антиоксидантное воздействие «Церебролизина» распространяется не только на клетку, но и на матрикс. Может использоваться для первичной цитонейропротекции.

  • «Убихинон», «Цитохром С» и «Креатинфосфат». Эти средства содержат в своем составе естественные человеческие метаболиты. Первые два препарата — компоненты дыхательной цепи, последний — «дежурный» энергетический источник.
  • «Цитохолин». Недавно зарегистрированное средство. Является стабилизатором цикла Кеннеди — гомеостазирует липидные элементы структур клеточных мембран, сохраняя тем самым их композицию.
  • «Милдронат» и «Триметазидин». Опосредствованные стимуляторы процессов гликолиза. Эффект их действия достигается за счет ингибирования Р-окислений жирной кислоты. Их опосредованное и многоступенчатое действие направлено, таким образом, на «растормаживание» гликолиза.

На этом закончим описание цитопротективных средств и препаратов. Перейдем к их более узкой разновидности.

Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка

В эту категорию будут относиться те лекарственные средства, которые повышают защитные свойства желудочных слизистых оболочек, их устойчивость к воздействию ульцерогенных факторов. В частности, НПВС.

Препараты-цитопротекторы в гастроэнтерологии:

  • Синтетические альтернативы простагландинов. Мы разберем самый популярный — «Мизопростол».
  • «Сукральфат».
  • Препараты висмута. Противоязвенный эффект данных лекарств в современности связывают уже с антигеликобактерной активностью.

Теперь перейдем к конкретным средствам.

«Мизопростол»

Чем выделяются данные цитопротекторы в лечении язвенной болезни желудка? «Мизопростол» известен следующим:

  • Стимуляция выработки гликопротеинов защитной желудочной слизи.
  • Улучшение кровообращения в органе.
  • Увеличение бикарбонатной секреции.
  • Высокая антисекреторная активность. Что это значит? «Мизопростол» подавляет и стимулированную, и базальную выработку железами соляной кислоты.

Препарат считается достаточно эффективным при обострениях язвы желудка и 12-перстной кишки. При дуоденальных язвах заживление отмечается у 76-85% больных через четыре недели, при язвах желудка — у 51-62% через восемь недель.

Главные показания к применению — профилактика и терапия гастродуоденальных язвенных и эрозивных повреждений, что вызываются нестероидными противовоспалительными лекарствами. Отсюда «Мизопростол» часто назначают для заживления медикаментозных язв, исчезновения которых он помогает достигнуть без отмены НПВС.

Побочные эффекты от медикаментозного лечения цитопротекторами:

  • Схваткообразные ощущение в животе.
  • Диспептического рода расстройства.
  • Диарея, вызванная усилением перистальтики кишечника.
  • Кожные высыпания.
  • Кровянистые выделения из влагалища у женщин (поэтому применяется спустя два-три дня после менструации).
  • Боли внизу живота.

«Мизопростол» противопоказан беременным женщинам.

«Сукральфат»

Прочие торговые названия — «Сукрафил», «Вентер», «Сукрамал», «Алсукрал». Является алюминиевой основной солью сульфата сахарозы. Вещество нерастворимо в воде, при пероральном приеме практически не всасывается ЖКТ.

Доказано, что частота рубцевания язв 12-перстной кишки и желудка на фоне приема средства достигает 70-80%. В настоящее время он уже не применяется в рамках курсового лечения при обострении язвенных заболеваний. Сегодня основное поле его применения — терапия гастродуоденальных язв, что являются следствием приема медикаментов с ульцерогенными свойствами.

«Сукральфат» используется также для профилактики стрессовых кровотечений у пациентов с ожогами, травмами, эрозивных, язвенных поражений ЖКТ, вызванных злоупотреблением острой пищей, алкогольными напитками. Отдельное показание — гиперфосфатемия у пациентов, находящихся на диализе.

Основные побочные эффекты следующие:

  • Крапивница.
  • Головокружение.
  • Запоры.

С осторожностью назначается больным с зафиксированной почечной недостаточностью.

Цитопротекторы — относительно молодая группа препаратов. Однако мы видим ее многочисленность, широкий спектр применения, доказанную результативность использования.

Источник: FB.ru

Антигипоксанты (цитопротекторы)


 

Цитопротекция — это своевременные и направленные воздействия на системный и локальный уровни повреждения (церебральный, кардиальный, печеночный и т. д.), вызванные факторами патогенеза заболевания, с целью предотвратить необратимые изменения функциональных систем.

 

В основе фармакологического механизма действия цитопротекторов любого рода должны лежать принципы антигипоксической защиты клеточного кластера, а цитопротекторы должны обладать свойствами антигипоксантов.

 

Основные требования для соединений, оказывающих противогипоксическое (противоишемическое) и цитопротекторное действие:

  • поддерживать (стимулировать и «растормаживать») гликолиз;
  • активировать сопряженные с гликолизом энергетические пути обмена веществ;
  • снижать лактат-ацидоз и нефосфорилирующие виды окисления (т. е. свободно-радикальное окисление);
  • снижать кислородный запрос клеток и тканей, увеличивать КПД тканевого дыхания;
  • сохранять химические синтезы РНК.

 

В настоящее время к антигипоксантам относят большое количество соединений, таких как триметазидин, милдронат, L-карнитин, креатин-фосфат, мексидол, убихинон, цитохром С и т. д. Частота их применения в современной практике достигла уровня потребления НПВС. Инструкции к применению антигипоксантов подчеркивают их антигипоксический механизм действия в качестве основного.


 

Однако многие из указанных препаратов не могут оказывать достаточного противогипоксического действия, необходимого в ургентной ситуации, из-за особенностей механизма их действия или отсутствия лекарственной формы для их парентерального введения.

 

Гипоксия представляет собой совокупность дисбалансов, которые возникают:

  • в энергетическом обмене веществ (проявляется дефицитом энергии, ацидозом, лактат-ацидозом);
  • в композиции клеточных мембран (проявляется образованием гидроперекисей липидов, белков мембран, разрывами нуклеиновых кислот ядрышка);
  • в рецепторных механизмах мембран клеток (проявляется потерей кальциевого гомеостаза, эксайтотоксичностью и дефицитом трофотропной регуляции);
  • в цитокиновом равновесии (проявляется увеличение концентраций провоспалительных цитокинов и развитием воспаления на границе повреждения);
  • в равновесии химических синтезов про- и антиапоптозных белков (проявляется гибелью клеток).

 

Противогипоксические средства должны быть частью многокомпонентной терапии, составляющие которой действуют на основные типы дисбалансов, возникающих при гипоксии. Анализ дисбалансов, возникающих при гипоксии, позволяет заключить, что современный противогипоксический цитопротектор, в идеальном варианте, должен:

  • поддерживать реакции гликолиза и цикла Кребса;
  • снижать интенсивность оксидативного стресса;
  • блокировать адгезивно-воспалительные реакции;
  • препятствовать транскрипции патологических белков;
  • устранять эксайтотоксичность (или избыток эрготропных влияний).

идеальный антигипоксант

Классификация цитопротекторов

 

  1. Сукцинаты, усиливающие производительность гликолиза — сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие вещества (реамберин, цитофлавин, мексидол, мафусол, натрия оксибутират).

 

  1. Препараты других групп, усиливающие производительность гликолиза (гутимин, амтизол, изотиобарбамин).

 

  1. Стимуляторы гликолиза и ко-трансмиссии в трофотропных системах (актовегин, церебролизин).

 

  1. Вещества, действующие на холинергические системы головного мозга, и холинотропные вещества, действующие на липидергические системы биологических мембран (глиатилин, цитихолин, галантамин).

 

  1. Пептидергические средства (семакс, церебролизин, кортексин, актовегин).

 

  1. Вещества, протезирующие редокс-системы и нативные комплексы дыхательной цепи (олифен, цитохром С, убихинон, идебенон).

 

  1. Вещества, протезирующие макроэргические компоненты клеток (креатинфосфат, АТФ).

 

  1. Ингибиторы окисления жирных кислот, стимулирующие гликолиз косвенным путем (триметазидин, милдронат, этомоксир, пергек- селин, ранолазин, левокарнитин, милдронат).

 

  1. Перспективные цитопротекторы, действующие на малоизученные рецепторные системы.

 

Перспективные цитопротекторы

 

  1. Вещества, действующие на глютаматергические системы:

Пресинаптические блокаторы метаболотропных рецепторов:

  • блокаторы входа натрия: ламотриджин, лубилюзол, рилюзол, лифаризин;
  • блокаторы входа кальция: зиконотид, нимодипин;
  • блокаторы обратного транспорта глютамата: дексаметазон;
  • высвобождающие из пресинаптических мембран: налмефен.

Постсинаптические (конкурентные) блокаторы метаболотропных рецепторов:

  • дизоцилпин, аптиганел (высокоаффинные);
  • мемантин, селфотел, d-CPP (низкоаффинные).

Неконкурентные (аллостерические) антагонисты метаболотропных рецепторов:

  • глицин/ГАМК-А-миметики: ремацемид, фелбамат, ифепронидил,элипродил, нимедрин, соли магния и цинка.

Блокаторы АМРА-ергических систем:

  • УМ90К; блокаторы каинатергических систем:
  • УМ2081; блокаторы вольтаж-контролируемых глютаматных рецепторов: NS7; FR183998.

Разносистемные антагонисты глютаматных рецепторов:

  • холинотропные (глиатилин, цитихолин),
  • пуринотропные (рибоксин),
  • ГАМК-А- тропные (натрия оксибутират),
  • пептидергиче- ские (семакс, церебролизин, кортексин),
  • эстрогенергические (эстрадиол),
  • Д-2 дофаминергические,
  • кальцийневринергические и т. д.

 

  1. Вещества, действующие на эндотелинергические системы и их рецепторы: ЕТа, ЕТв (Л-лизина эсцинат).

 

  1. Вещества, действующие на липидергические системы клеточных мембран: цитихолин.

 

  1. Вещества, действующие на адгезивные молекулы в зоне ишемического поражения: моноклональные антитела к селектинам, интегринам, семействам VICAM и ICAM и т. д., натализумаб, эпифибатид.

 

  1. Вещества, действующие на рецепторы внутриядерных каспаз: NFKB, этанерсепт, адалимумаб.

 

Из представленной классификации видно, что подавляющее большинство препаратов преимущественно действуют на тот или иной дисбаланс гипоксии и многие соединения непригодны для ургентной практики.

 

Исключение составляют инфузионные растворы, представленные фумаратами (мафусол), сукцинатами (реамберин), препаратами комбинированных сукцинатов (цитофлавин, мексидол), которые способны одновременно оказывать метаболотропное, синаптотропное и антиоксидативное действия, а также являются пептидергическими средствами, влияющими на гликолиз и нейротрансмиссию (актовегин, церебролизин, кортексин, семакс).

 

Препараты на основе янтарной кислоты

 

Реамберин был одним из первых сукцинатов, использующихся на догоспитальном этапе (по 400 мл) и в ОРИТ (до 1200 мл/сут). Реамберин также может применяться для гемодилюции, детоксикации, восполнения гиповолемии, усиления диуреза и т. д.

 

Клинические и постклинические исследования этого препарата определили его место среди инфузионных сред и четко показали полифункциональность его действия, выходящую за пределы противогипоксических эффектов янтарной кислоты.

 

По «профилю» фармакологической активности реамберин относят к средствам противогипоксической, антиоксидантной, мембранопротектороной и дезинтоксикационной терапии. По совокупности характеристик этот препарат был рекомендован к применению на догоспитальном этапе при критических состояниях.

 

Мафусол содержит натрия фумарат (вместо сукцината) и относится к инфузионным антигипоксантам. Фумарат способен трансформироваться в сукцинат, что является особенностью биотрансформации субстратов дикарбоновой части цикла Кребса в условиях выраженной гипоксии. При этом возникают энергетические условия для восстановительного карбоксилирования пирувата с превращением его в малат, а не в лактат.

 

Вероятно, утилизация фумаровой кислоты происходит более медленно, чем янтарной. Так, при назначении мафусола в дозе ЕД50 1,0 л зарегистрированы отек головного мозга и перегрузка левого желудочка, что возможно связано со скоростью или объемом введения препарата.

 

К тому же мафусол является сукцинатобразующим средством — для его биотрансформации необходимо время. На сегодня последовательность комбинированного применения мафусола и реамберина не изучена, хотя их сочетание представляется привлекательным из-за возможности реализации потенциалов фумаровой и янтарной кислот.

 

Цитофлавин содержит две дегидрогеназы, сукцинат, рибоксин и их внутриклеточный переносчик. У него максимальное количество точек приложения в промежуточном обмене.

 

Действие цитофлавина в дозах 0,14 и 0,28 мл/кг (в составе инфузионной терапии) может влиять на метаболический, оксидативный, медиаторный и, частично, воспалительный гипоксический дисбаланс. Также он обеспечивает первичную и вторичную цитопротекцию (ответная реакция при стимуляции пуринергических систем головного мозга развивается в течение нескольких минут).

 

Клиническая эффективность цитофлавина в виде регресса общемозговых нарушений, восстановления двигательных и сенсорных функций значимо превысила таковую в контрольной группе, что позволило рекомендовать его применение не только в стационаре, но и на догоспитальном этапе.

 

Базовые свойства сукцинатов и эффективность их действия в догоспитальный период оказания помощи определяют три важных обстоятельства; совместимость сукцинатов с другими средствами; последовательность их назначения с препаратами других групп и режим (скорость) введения выбранной комбинации.

 

Мексидол содержит янтарную кислоту и эмоксипин, оказывающий самостоятельное антиоксидантное действие, однако он не предназначен для инфузионной терапии и в острой ситуации может использоваться только совместно с носителем (например, растворами глюкозы, Рингера или реамберина).

 

Антиоксидантное действие мексидола проявляется быстро, однако сила его противогипоксического деххствия в дозе 0,14 мл/кг недостаточна по сравнению, например, с цитофлавином (в пересчете на эквиобъемное содержание сукцината). В составе мексидола его примерно в 20 раз меньше.

 

Таким образом, особенностью мексидола (от 100 до 1000 мг/сут) является приоритет антиоксидантного действия, однако на другие дисбалансы гипоксии он влияния не оказывает.

 

Глиатилин — прямой агонист М- и Н-холинергических систем, предшественник синтеза ацетилхолина, основного трофотропного медиатора организма человека. Об этом препарате уже многое известно, он широко применяется, в том числе на догоспитальном этапе, и прочно завоевал свою нишу.

 

Глубинные свойства глиатилина (регуляция иммунопоэза, электролитного обмена, КОС ит. д.) обеспечиваются в большей мере М-рецепторами, которые являются метаболотропными и осуществляют свое действие через Gi-белки. Преобладание М-рецепторов в головном мозге обусловливает нейротрофическое действие препарата, в частности, его способность активировать факторы роста нервной ткани ERK/MAP.

 

Глиатилин может применяться в изолированном виде, однако для полной реализации его действия необходим гликолиз, а именно, переход ПВК в ацетил-КоА, где и протекает синтез ацетилхолина. Следовательно, назначение стимулятора гликолиза должно предшествовать назначению глиатилина. Эту роль может выполнять цитофлавин, или, в крайнем случае, рибоксин. Глиатилин может усиливать действие актовегина и церебролизина.

 

Для пролонгирования действия реамберина, цитофлавина и глиатилина необходимы дополнительные субстраты, в том числе глюкоза, инозин, оротат калия, а также аланин, холин, аминокислоты и пептиды. Первые два имеются в сумке врача догоспитального этапа, а донатором аланина и, особенно, диаминокислот, могут служить пептидергические средства, такие как актовегин и церебролизин.

 

Актовегин оказывает метаболотропное и рецепторотропное действие на компоненты клеточного кластера, оба эффекта осуществляются за счет предшественников синтеза аутокоидов, входящих в состав препарата. Особую роль играют таурин, глицин и аденозин, которые самостоятельно выполняют функции нейротрансмиттеров, противодействующих эксайтотоксичности.

 

При назначении актовегина транспорт глюкозы в клетки обеспечивается негексокиназным путем, что не требует ее дополнительного введения. Можно сказать, что актовегин играет роль «метаболической подстилки» для раскрытия действия прямых конкурентных агонистов трофотропных систем (холин-, пурин-, пептидергических и других препаратов, действующих через Gi-белки, таких как лазартан, блокаторы АПФ, соли оротовой кислоты и т. д.).

 

Широта терапевтического действия актовегина очень велика, что позволяет использовать его большие дозы (до 2000 мг внутривенно и выше), а токсичность незначительна. Силу действия препарата можно увеличить путем совместного назначения с цитофлавином, стимуляторами пируватдекарбоксилазы и ионами магния.

 

Церебролизин — препарат, выдержавший испытание временем. Современное понимание рецепторотропной и метаболической регуляции функциональных систем позволяет по-новому оценивать его действие.

 

Метаболический компонент в действии церебролизина тесно связан с медиаторным и антиапоптозным. Этот препарат стабилизирует уровень триптофана (естественного антагониста глютаматных ионотропных рецепторов) в головном мозге и в печени путем блокады синтетаз, образующих кинурениновую кислоту, за счет чего стимулирует активность нейротрофинов дофамин- и холинергических нейронов через рецепторы Trk-A и Trk-B соответственно, изменяет параметры аутоиммунного ответа при апоптозе, блокируя рецепторы Fas-L-лигандов (CD178) цитотоксических Т-лимфоцитов и повышая уровень Fas.

 

Антиоксидантное действие препарата осуществляется не только в клетке, но также и в матриксе. Он повышает активность металлотионеина-1 и, как следствие, блокирует ряд каспаз, сохраняя структуру микротубулярного кислого протеина 2 (МАР2).

 

Это означает, что он может использоваться для первичной нейроцитопротекции, о чем свидетельствуют фундаментальные работы Е. И. Гусева (2006), В. И. Скворцовой (2006) и других исследователей. Действие церебролизина является дозозависимым; оптимальная доза 20 мл/сут, эффективная — 50 мл/сут.

 

Силу действия церебролизина (регресс не только моторной, но и сенсорной симптоматики) можно увеличить путем последовательной комбинации с метацином и глиатилином на фоне «глюкозной» нагрузки.

 

Подобный подход представлен также в исследованиях, проведенных у пациентов с ЧМТ, и согласуется с правилами Melmon и Morelli о «базовых и корригирующих препаратах» в клинической фармакологии.

 

Цитофлавин, актовегин, глиатилин и, в идеале, церебролизин могут и должны использоваться на догоспитальном этапе в практике неврологических бригад скорой помощи, поскольку разумные комбинации перечисленных веществ, определенная последовательность и скорость их введения уменьшают повреждение тканей при гипоксии и позволяют расширить границы «терапевтического окна».

 

Цитохром С, убихинон и креатинфосфат являются веществами, содержащими естественные метаболиты организма человека. Первые два — это компоненты дыхательной цепи, а креатинфосфат — «дежурный» источник энергии, стабилизирующий пул АТФ в случае остро развивающейся катастрофы.

 

Однако для обеспечения действия цитохрома и убихинона необходимо поступление фосфорилированных углеводов в митохондрии, иначе их действие будет незначительным. Эти препараты следует назначать после гемодилюции, проведенной с растворами глюкозы, и стабилизации состояния больного.

 

К сожалению, креатинфосфат в анаэробных условиях очень быстро катализируется креатинкиназой. Это требует либо постоянного введения препарата, либо разработки фармакогенеза его комбинации с другими средствами.

 

Новое зарегистрированное в России вещество цитихолин в некотором роде является уникальным. Это «стабилизатор» цикла Кеннеди, который гомеостазирует липидный компонент структуры мембран клеток и тем самым сохраняет их композицию. Однако опыт его применения пока невелик.

 

Что касается блокаторов Р-окисления жирных кислот, на наш взгляд, они пригодны для применения у пациентов, которые не требуют экстренного «фармакологического протезирования» функций обмена веществ.

 

Милдронат, триметазидин, L-карнитин и другие средства являются опосредованными стимуляторами гликолиза за счет ингибирования Р-окисления жирных кислот. Они снижают накопление метаболитов этих кислот в митохондриях и таким образом растормаживают гликолиз. Однако это действие многоступенчатое и опосредованное. Сила действия этих веществ в условиях гипоксии, ишемии и централизации кровообращения является недостаточной.

 

Заключение

 

Представленный анализ механизмов действия некоторых противогипоксических средств дает представление о том, что введение антигипоксантов в перечень средств догоспитального этапа является необходимым дополнением, позволяющим отсрочить необратимые изменения при остро протекающих заболеваниях, по крайней мере, ишемическом инсульте и ЧМТ.

 

В сумке парамедика, работающего в США, имеется более 50 наименований различных веществ, позволяющих оказывать своевременную помощь больным, в то время как врачи догоспитального этапа в России лишены многих эффективных препаратов.

 

Необходима не только организационная, но и просветительная работа, и в этом большую роль должны сыграть кафедры неотложной медицины, по крайней мере, для того чтобы не допустить потери, как это случилось с гутимином, амтизолом, аминостигмином и другими отечественными разработками.

антигипоксантная терапия

В. В. Афанасьев, И. Ю. Лукьянова, С. А. Румянцева, С. А. Климанцев, В. А. Михайлович, Е. В. Силина, Т. Н. Саватеева-Любимова, А. В. Саватеев, А. В. Соколов, А. В. Афанасьев

2009 г.

Источник: www.ambu03.ru

Преферанская Нина Германовна

Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Для защиты слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки от воздействия агрессивных факторов и повреждающего воздействия избыточной секреции соляной кислоты, пепсина, химических раздражителей или механических повреждений применяют цитопротекторные средства.

Гастроцитопротекторы поддерживают рН желудочного сока на уровне 2,5–3,5, повышают устойчивость клеток желудка и 12-перстной кишки к воздействию агрессивных факторов, стимулируют секрецию бикарбонатов, усиливают выработку муцина, а также способствуют синтезу защитных факторов — простагландинов и уменьшают их инактивацию. Они способствуют улучшению регионарного кровотока за счет уменьшения повреждения микрососудов. В совокупности все эти процессы способствуют улучшению репаративных процессов, повышению регенерации клеток слизистых оболочек и сохранению целостности защитного слизистого барьера.

С этой целью применяют несколько групп лекарственных средств, в зависимости от механизма действия их разделяют на пленкообразующие, слизеобразующие, цитопротекторные, адсорбирующие и обволакивающие, стимуляторы регенерации и биогенные стимуляторы. Химическая классификация подразделяет их на препараты висмута; хелатные соединения; синтетические простагландины; производные аминокислот и препараты, производимые из растительного и животного сырья.

ПРЕПАРАТЫ ВИСМУТА

В настоящее время Висмута субнитрат основной широкого применения не имеет, его комбинированные препараты Викалин и Викаир применяются чаще и обладают вяжущим, адсорбирующим, обволакивающим и противовоспалительным действием; 1–2 тб. 3 раза в день после еды запиваются небольшим количеством теплой воды (½ стакана). Рекомендуется перед употреблением таблетки размельчать. Курс приема продолжается 1–3 мес. При применении обычно не вызывают побочных явлений, иногда наблюдается учащение акта дефекации, которое прекращается при уменьшении дозы. Во время приема таблеток, содержащих висмут, экскременты приобретают темно-зеленый или черный цвет. Таблетки Викалина, помимо висмута субнитрата основного и магния карбонат основного, содержат порошок коры крушины и корневища аира, рутин и келлин, поэтому дополнительно обладают антацидным, спазмолитическим, слабительным и противовоспалительным действием. Викаир содержит висмута субнитрат основной, магния карбонат основной, натрий гидрокарбонат, порошок коры крушины и корневища аира. Препарат обладает хорошим антацидным действием, адсорбирующими, вяжущими свойствами и оказывает умеренный слабительный эффект.

ХЕЛАТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Хелатные препараты Висмута трикалия дицитрат и Сукралфат в лечении кислотозависимых заболеваний могут использоваться не только в качестве монотерапии, но и в комбинации с другими антисекреторными средствами.

При приеме внутрь указанных препаратов в зоне поврежденной слизистой оболочки образуют защитный слой, резистентный к деструктивному действию соляной кислоты и пепсина. Под этой защитной пленкой развивается репаративная регенерация. Висмута трикалия дицитрат (Де-нол, Вентрисол) обладает гастроцитопротективным, противовоспалительным, вяжущим, обволакивающим, антацидным и антихеликобактериальным действием, что способствует заживлению пептических язв, восстановлению защитного барьера и снижает частоту рецидивов. На поверхности язвы в кислой среде желудка (рН < 4) с белковыми субстратами омертвевших тканей образует гликопротеин-висмутовый комплекс в виде защитной белой пенистой пленки, что служит барьером от повреждающего действия соляной кислоты, пепсина. При его применении на 50% повышается синтез простагландинов, увеличивается образование слизи и бикарбонатов, снижается активность пепсина и пепсиногена. Висмута трикалия дицитрат, представляющий собой соль, коллоидный висмут, угнетает жизнедеятельность Helicobacter pylori, заселяющих слизистую оболочку желудка и играет определенную роль в возникновении рецидивов болезни, коагулирует белки микробной клетки и вызывает их гибель, оказывая при этом антихеликобактериальное действие. Выпускается в упаковке — 112 тб., покр. обол. (120 мг). Назначают внутрь: взрослым — по 1–2 тб. 3–4 раза в сутки, за 30 мин. до еды или через 2 ч. после последнего приема пищи. Детям от 6 до 14 лет можно применение по 1 тб. 2 раза в день, запивая небольшим количеством воды. Курс лечения 28–56 дн., перерыв – 8 нед. В течение этого срока язва желудка рубцуется у 85–90% больных, а язва 12-перстной кишки – почти у 100%.
Внимание! Нельзя запивать молоком и одновременно применять антацид, т.к. он действует в кислой среде. Во время терапии не следует употреблять алкоголь.

Во избежание накопления в организме висмута, особенно при снижении выделительной функции почек, длительные курсы приема препарата не рекомендуются. При применении препарата может возникать тошнота, рвота и металлический привкус во рту.

Сукралфат (Вентер) — препарат смешенного типа действия, в желудке распадается на два активных метаболита — алюминия гидроксид и октасульфат сахарозы. Сульфатированный дисахарид взаимодействует с положительно заряженными радикалами белков некротизированной ткани, образуя хелатный комплекс в виде клейкой желтоватой массы, которая выстилает и защищает язву от повреждения. Концентрация препарата в 7 раз увеличивается на участках, где слизистая оболочка повреждена. Выраженными антацидными свойствами не обладает, но тормозит пептическую активность желудочного сока на 30%. Сукральфат повышает также синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, улучшает желудочное слизеобразование. Побочные эффекты развиваются редко, но могут возникать диспепсические расстройства и аллергические реакции. Поскольку в состав препарата входит гидроокись алюминия, способствует возникновению запоров. Выпускается в таблетках по 0,5 и 1,0 г. Назначается внутрь по 1 г за 30–40 мин. до еды 3 раза в день и натощак перед сном. Курс лечения 4–6 нед. Сукральфат противопоказан детям до 4 лет, при желудочно-кишечных кровотечениях и почечной недостаточности.

СТИМУЛЯТОРЫ РЕГЕНЕРАЦИИ

Для реализации второго принципа в лечении язвенной болезни – повышения защитных свойств, улучшения репаративных процессов — назначают лекарственные средства групп, стимулирующих процессы регенерации слизистой оболочки желудка. Стимуляторы регенерации являются предшественниками пиримидиновых нуклеотидов или входят в состав нуклеиновых кислот. Они стимулируют синтез нуклеиновых кислот, продукцию альбуминов, усиливают репаративные процессы в эпителиальной ткани, что способствует процессам регенерации слизистых оболочек. К ним относятся: Метилурацил, Пентоксил, Каливая соль оротовой кислоты и др. препараты, которые принимают участие в синтезе белка, нуклеиновых кислот и биохимических процессах метаболизма. Препараты существенно не влияют на ферментовыделительную, кислотообразующую функции желудка, что оправдывает сочетанное применение их с другими препаратами. Назначают препараты при вялозаживающих язвах, т.к. эффект связан с регенерирующими свойствами и нормализацией нуклеинового обмена в слизистой оболочке. При язве желудка отмечена более высокая их эффективность, чем при язве 12-перстной кишки. Метилурацил, пентоксил назначают по 1 г 3 раза в день в течение 1–1,5 мес. Калия оротат 500 мг по 1–3 тб. в 2–3 приема за час до еды или через 4 ч. после еды, курс 20–40 дн. Детям назначается в гранулах для приготовления сиропа (в банке 30 г) или в тб. по 100 мг. Обычно препараты хорошо переносятся, иногда может возникнуть головная боль, головокружение и аллергические кожные реакции. Репаративное, анальгезирующее и противовоспалительное действие оказывает Оксиферрискорбон натрия, лиофилизированный порошок, содержащий двух- и трехосновное железо в комплексе с натриевыми солями гулоновой и аллоксоновой кислот. Препарат оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие, способствует рубцеванию язвы желудка и 12-перстной кишки, применяя по 30 мг. Сухой ампулированный препарат растворяют в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят глубоко внутримышечно, ежедневно в течение 20 дней в виде двух курсов с перерывом 20 дн. Терапевтический эффект Оксиферрискорбона повышают анаболические стероиды. В настоящее время его применение стало ограниченным.

Улучшению репаративных процессов способствует дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА), устраняет также дисфункцию надпочечников, проявляющуюся повышением секреции при язвенной болезни глюкокортикоидов и снижением минералокортикоидов. При язвенной болезни препарат назначают по 2 мл 0,5%-ного масляного раствора внутримышечно 1 раз в день в течение 5–6 дн., а затем через день в той же дозе (всего 20–25 инъек. на курс). Метилметионинсульфония хлорид (Витамин U) оказывает обезболивающий эффект и стимулирует заживление поражений слизистых оболочек. При его применении организм больного насыщается метильными группами, которые необходимы для биохимических процессов синтеза. Участвует в метилировании гистамина, превращая его в неактивную форму, что способствует уменьшению желудочной секреции. Назначают внутрь 2 тб. 3 раза в день, курс лечения – месяц, при необходимости курс повторяют.

ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО И ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Карбеноксолон (Биорал), Ликвиритон, галеновые препараты из корня солодки и корневища аира болотного, девясила высокого усиливают слизеобразование, улучшают микроциркуляцию.

Стоит отметить отечественный препарат Ликвиритон, содержащий сумму флавоноидов из лакричного корня с адренокортикоподобной активностью. Препарат обладает противовоспалительным, спазмолитическим и антисекреторным действием, улучшает репаративные процессы и ускоряет заживление язв; эффективен при неосложненной язвенной болезни, проявляющейся в секреторно-моторных расстройствах. Таблетки назначают внутрь по 0,1–0,2 г 3–4 раза в день за полчаса до еды. Курс лечения 20–30 дн. Эффективными в лечении длительно плохо рубцующихся язв желудка у больных пожилого и старческого возраста оказались препараты из корней и корневищ девясила высокого. Сырье содержит 4% эфирного масла, главной составной частью которого являются алантол, проазулен, геленин, смеси секвитерпеновых лактонов, инулин. Выпускается отечественный препарат «Алантон» по 0,1 г, содержащий сумму секвитерпеновых лактонов. Назначают по 1 тб. 3 раза в день в течение 6–8 недель. При применении препаратов девясила снижается секреторная активность желудка и усиливается образование буферных веществ, прежде всего гликозаминогликанов; уменьшается перистальтика кишечника, но повышается желчеобразование. При применении этих препаратов в слизистой оболочке улучшается кровообращение и процессы репарации

Для улучшения репаративных процессов с успехом используют препараты: Алоэ, Солкосерил, Прополис, Мумие. Солкосерил (безбелковый экстракт, полученный из крови теленка) способствует заживлению язвы, улучшая репаративные процессы, предохраняя ткани от гипоксии и некроза, а также благотворно влияя на кровообращение слизистой желудка. Назначается препарат по 2 мл 2–3 раза в день до заживления язвы, а затем по 2–3 мл 1 раз в день в течение 2–3 нед. Солкосерил особенно показан лицам пожилого возраста, при сочетании язвенной болезни с ИБС, гипертонией и сахарным диабетом. При использовании его в больших дозах (до 6–8 мл в сут.) достигается максимальный эффект.

Биогенные стимуляторы — экстрат алоэ, сок каланхоэ, ФИБС, масло облепихи и шиповника — улучшают тканевую регенерацию. Облепиховое масло, благодаря содержанию токоферолов, защищает биологические мембраны от повреждения, обладает умеренным ингибирующим влиянием на секрецию желудочного сока и ускоряет процесс заживления язв. Больным с локализацией язвы в желудке и 12-перстной кишке назначают по 1 ч.л. за 30 мин. до еды 2–3 раза в день и на ночь. Для внутреннего применения противопоказано при воспалительных процессах в желчном пузыре, печени, поджелудочной железе и при желчнокаменной болезни.

Своевременное обращение к гастроэнтерологу и правильное назначение цитопротекторных средств позволяет больным нивелировать фазу обострения и оптимизировать фазу ремиссии.

Источник: mosapteki.ru

PROSPECTS FOR CYTOPROTECTORS USE IN THE ELDERLY PATIENTS WITH CALCINED AORTIC STENOSIS AND CORONARY HEART DISEASE.

N.Yu. Karpova1, M.A. Rashid2*, N.A. Shostak1, I.V. Pogonchenkova2, TV. Kazakova1

Actual questions of pathogenesis of the calcined aortic stenosis and coronary heart disease in the elderly are considered in the article. The relevance of early detection of angina, syncope, and dyspnea in view of their non-specific and erased flow for early detection of heart disease is marked. Current scientific views on the myocardial bioenergy and its role in the genesis of chronic heart failure are presented. Particular attention is paid to the place cytoprotectors, especially trimetazidine, in the management of patients with cardiac disease.
Key words: calcified aortic stenosis, coronary heart disease, cytoprotectors, trimetazidine, heart bioenergy Ration Pharmacother Cardiol 2015;11 (4)

Введение
Болезни пожилых лиц являются актуальной проблемой современного здравоохранения. Это обусловлено рядом причин: неуклонным старением человеческой популяции, концентрацией классических факторов риска и острых сердечно-сосудистых событий [артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), нарушения мозгового кровообращения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушения ритма сердца, сахарный диабет (СД) и др.], а также появлением множества коморбидных состояний (хроническая болезнь почек, анемии, онкологическая патология) [1].

Ишемическая болезнь сердца — заболевание, обусловленное атеросклерозом коронарных артерий, в течение последних десятилетий является главной причиной смертности населения в экономически развитых странах [2]. Ежегодно в Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 1 млн человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс населения. ИБС часто развивается у трудоспособных, творчески активных лиц, существенно ограничивая их социальную и трудовую активность, усугубляя социально-экономические проблемы в обществе [3,4].

Наряду с АГ и ИБС третье место по распространенности среди кардиальной патологии занимают болезни аортального клапана, в структуре которых более 90% отводится кальцинированному аортальному стенозу (КАС). В целом кальцинирующее поражение клапанов аорты встречается у 25% лиц в возрасте старше 65 лет [5].

В общей популяции распространенность КАС колеблется от 2% до 5%. В связи с демографическими тенденциями в мире ближайшие десятилетия ожидается существенный прирост числа пожилых лиц с КАС [6].

Кальцинированный аортальный стеноз и ишемическая болезнь сердца: коморбидность в пожилом возрасте
Ишемическая болезнь сердца и КАС могут сосуществовать вместе. Наличие тяжелого КАС влечет за собой увеличение риска возникновения инфаркта миокарда и внезапной смерти на 50% в сравнении с общей популяцией [5]. Однако по результатам работ J. Ortlepp и соавт. (2003) ни один из традиционных факторов риска ИБС, в том числе и гиперхолестеринемия, не наблюдался у пациентов с КАС чаще, чем у больных ИБС, несмотря на старший возраст последних [7]. Также не более чем у половины пациентов с КАС обнаруживаются признаки атеросклеротического поражения коронарных артерий, и лишь у незначительной части больных с ИБС отмечаются признаки аортального стеноза [8]. В тоже время КАС и ИБС обладают рядом общих клинических факторов риска, с различной степенью выраженности (курение, АГ, СД, дислипидемия, хроническая болезнь почек, дисфункция эндотелия). Сходство двух заболеваний прослеживается и на морфологическом уровне наличием оксиленных липопротеидов, кальцинирующих узелков и признаков воспаления в зоне поражения [9].

Однако если в атеросклеротической бляшке соседство макрофагов/моноцитов и окисленных липопротеидов неизбежно приводит к развитию некроза (минус ткань), в кальцинированных клапанах происходит обратное — накопление коллагена, уплотнение его структуры, формирование костного матрикса (плюс ткань) [10,11].

В последнее время в литературных источниках обсуждается механизм формирования ранних изменений в клапанах аорты в пожилом возрасте. Благодаря работам С. Otto легкое центральное фокальное утолщение створок клапана аорты получило название аортальный склероз (АСК) или стадия А по дефинициям Американской ассоциации сердца и Американского колледжа кардиологов (ACC/AHA) [1 2,13].

Патогенетические особенности симптомов аортального стеноза
Особой проблемой является своевременное выявление симптомов аортального стеноза, появление которых снижает продолжительность жизни до 2-3 лет. Грозной манифестацией КАС может служить внезапная смерть, частота которой в бессимптомную фазу заболевания составляет 0-5% с возрастанием до 8-34% при возникновении симптомов порока [14]. Классическая триада симптомов аортального стеноза (стенокардия, обмороки и одышка) в пожилом возрасте имеет стертое и неспецифическое течение.

Наряду со стенозирующим коронаросклерозом (при наличии сопутствующей ИБС) возникновение стенокардии при КАС связано с уменьшением коронарного резерва, перераспределением кровотока в ущерб эндокарду, повышением напряжения стенки миокарда, выраженной гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), а также — с возникновением патологического «реверсивного оттока крови» из коронарных артерий в систолу желудочков. Не менее половины случаев болей в сердце обусловлены мультиморбидностью пожилых пациентов и имеют экстракардиальный характер [1 5].

Синкопальные состояния (обмороки) при КАС нередко протекают под маской приступов необъяснимой «пепельной слабости» и головокружений, вследствие кардиогенных и ортостатических причин, грозным осложнением которых являются падения с последующими переломами опорных частей скелета. Причиной синкопальных состояний являются: обструкция выходного тракта левого желудочка (ЛЖ) сердца, нарушения ритма и проводимости, снижение вазомоторного тонуса, синдром гиперчувствительности каротидного синуса, гиперактивация механорецепторов сердца, возрастное снижение количества пейсмейкерных клеток [16,17].

Важным исходом большинства кардиальных заболеваний является ХСН, протекающая по типу систолической и/или диастолической дисфункции миокарда, возникающей как вследствие органического, так и функционального поражения сердца. В развитых странах средняя частота встречаемости ХСН у взрослых лиц составляет 1 -2% и увеличивается с возрастом, достигая более 10% в возрастной группе старше 70 лет [18].

Одышка нередко является первым и единственным клиническим симптомом аортального стеноза. При первичном обследовании ХСН III-IV функционального класса по NYHA отмечается у 86% пациентов с КАС. Причиной данного факта является диастолическая дисфункция, повышенная жесткость миокарда ЛЖ, неоднородная избыточная ГЛЖ, а также накопление коллагена в миокарде с изменением его поперечной исчерченности [19,20]. Описаны два варианта тахипноэ при КАС: а) пароксизмальная ночная одышка вследствие снижения симпатического и повышения парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы, вызванных кальцинозом проводящей системы и снижением количества пейсмейкерных клеток с возрастом; б) приступы кардиальной астмы/альвеолярного отека легких, возникающих внезапно, чаще ночью без других проявлений ХСН из-за неуточненных нейрогуморальных механизмов [10].

Биоэнерегетические особенности мышцы сердца — возможности применения цитопротекторов
В настоящее время среди ведущих кардиологов обсуждается гипотеза «энергетического голода», рассматривающая недостаточное образование АТФ, в том числе и вследствие повышения уровня окисления жирных кислот, в качестве пускового механизма дисфункции миокарда [21]. Известно, что сердечная мышца является основным потребителем энергии в организме человека. Энергия сохраняется в виде АТФ и фосфокреатина (ФК), который образуется путем фосфорилирования креатина креатинкиназой, донатором фосфатных групп является АТФ. Сердце потребляет 1 ммоль АТФ в сек, что требует восполнения содержания креатина и АТФ каждые 20 сек. Поскольку сердечная мышца получает более 90% энергии благодаря «дыхательному циклу митохондрий», она является тканью с высокой окислительной способностью, вследствие чего соотношение потребления кислорода и работы миокарда носит линейный характер [22].

Классически ХСН описывается как неспособность сердца обеспечить доставку питательных веществ, требующихся организму. Это несоответствие может быть вызвано: 1) неспособностью доставки — хроническая гипоксия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, дефекты митохондрий (генетические или токсические факторы); 2) увеличением нагрузки — АГ, аортальные пороки сердца; 3) повреждением миокарда; 4) неэффективным расходованием АТФ, приводящим к исчезновению запасов энергии. Любая хроническая перегрузка миокарда запускает адаптивный процесс, включающий ГЛЖ, функциональное и метаболическое ремоделирование. Однако в случае превышения нагрузкой адаптивных возможностей миокарда, или длительного существования нагрузки, гипертрофия становится дезадаптивной, прогрессирует расширение полости желудочков, возникает сократительная дисфункция с исходом в ХСН. Появление ХСН всегда связано с «нейроэндокринным взрывом», активацией внутриклеточных сигнальных систем, внеклеточным ремоделированием и механической перегрузкой [23]. Энергетический голод в той или иной степени проявляется на различных этапах энергетического метаболизма сердца.

В отношении потребления энергетического субстрата сердце считается «всеядным», т.е. способным окислять жирные кислоты (предпочтительный субстрат), углеводы, кетоновые тела, лактат и даже аминокислоты. Такая метаболическая пластичность позволяет сердцу адаптироваться к изменениям нагрузки, количества субстрата, уровню циркулирующих гормонов и коронарного кровотока, а также к состоянию общего метаболизма в организме путем выбора предпочтительного энергетического субстрата в каждом случае. В настоящее время эта сфера биохимии человека является наиболее изучаемой. Несмотря на противоречивые результаты работ, ряд положений считается доказанным [24-28]:

  • В ходе адаптивной фазы гипертрофии миокарда происходит смещение метаболизма от жирных кислот к окислению глюкозы
  • Метаболическая адаптация больше зависит от характера инициирующего фактора гипертрофии, чем от ее выраженности
  • Стимулы ГЛЖ могут быть физиологическими (физическая нагрузка, беременность) или патологическими (АГ)
  • Физическая активность увеличивает энергетическую емкость митохондрий (окисление жирных кислот), а АГ — понижает ее.
  • Для дезадаптивной фазы ГЛЖ, сопровождающейся проявлениями ХСН, типично:

  • Угнетение метаболизма жирных кислот в миокарде через нарушение каскада PPARa/RXRa (активированный рецептор пролифератора пероксисом) [26]
  • Снижение активности гликолитического каскада [29]
  • Недостаточное образованием АТФ и нарушение ее утилизации [30]
  • Усиление чувствительности митохондрий к кальцию и свободно-радикальным соединениям, с внезапным повышением проницаемости их мембран, некрозом и/или апоптозом кардиомиоцитов [31 ]
  • Нарушение биогенеза митохондрий (экспрессия митохондриальных белков с соответствующим молекулярным контролем, синтез фосфолипидов, импорт митохондриальных белков, а также формирование сети митохондрий) вследствие угнетения основного регуляторного каскада PGC-1a (у-коактиватор ряда рецепторов пролифератора пероксисом), активирующего большинство транскрипционных факторов, таких как ядерные респираторные факторы (NRFs), эстроген связанные рецепторы (ERRs) и PPARs, регулирующих различные аспекты энергетического метаболизма (биогенез митохондрий, окисление жирных кислот, образование антиоксидантов). В настоящее время нарушения в системе PGC-1a считаются «метаболической сигнатурой» ХСН [32]
  • Появление множества дефектов различных локусов ДНК, кодирующих образование белков митохондрий и кардиолипина, связанное с подавлением митохондриального транскрипционного фактора А (nuclear-encoded mitochondrial transcription factor A, TFAM) [33]
  • Срыв системы «качественного отбора митохондрий» [34]
  • Истощение запасов основного энергетического субстрата — фосфокреатина и нарушения в системе креатинкиназ [35]
  • Прогрессирующее разрушение цитоскелета клеток. Прежде всего, это касается микротубул и промежуточных филаментов [36].
  • Таким образом, в настоящее время описаны различные механизмы нарушений энергетического обмена при ХСН на уровне утилизации субстрата, структуры и функции митохондрий, состояния цитоскелета, транспорта энергетических фосфатов, целостности мембранных фосфолипидов и т.д. Примечательно, что действия ряда известных кардиологических препаратов (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы), медицинских манипуляций (ресинхронизирующая терапия) рассматриваются в настоящее время через призму энергетического обмена. Благодаря вышеперечисленному, удается в той или иной мере лишь уменьшить потребление энергии сердцем [37].

    Современные возможности метаболической терапии — место триметазидина
    В настоящее время резервы метаболической терапии остаются ограниченными. Предполагаемыми механизмами цитопротекции считаются [38]:

  • торможение окисления свободных жирных кислот путем блокирования фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ), за счет чего обеспечивается аэробный гликолиз, в том числе, при наличии ишемии и гипертрофии миокарда (триметазидин)
  • усиление поступления глюкозы в миокардиоциты (раствор глюкоза-калий-инсулин)
  • стимуляция окисления глюкозы (L-карнитин)
  • восполнение запасов макроэргов (фосфокреатин);
  • улучшение трансмиокардиального транспорта NAD+/NADH (аминокислоты)
  • открытие К+-АТФ-каналов (никорандил).
  • В середине 1980-х годов было разработано вещество триметазидин (ТМД), принципиальной особенностью которого является прямое воздействие на ишемизированный миокард, что приводит к более рациональному использованию поступающего кислорода. Триметазидин является первым (и на сегодняшний день единственным) препаратом метаболического действия, сопоставимым по антиангинальному эффекту с блокаторами p-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов и нитратами.

    Механизм действия триметазидина связан с:

  • ингибированием 3-кетоацил-КоА-тиолазы, что приводит к снижению р-окисления жирных кислот и стимуляции окисления глюкозы
  • нормализацией структурной организации сократительного миокарда [39]
  • оптимизацией функции миокарда в условиях ишемии за счет снижения продукции протонов и ограничения внутриклеточного накопления Na+ и Ca2+
  • ускорением обновления мембранных фосфолипидов и защитой мембран от повреждающего действия длинноцепочечных ацильных производных.
  • Указанные процессы помогают сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция. Таким образом, противоишемическое действие триметазидина осуществляется на уровне миокардиальной клетки за счет изменения метаболических процессов, что позволяет клетке повысить эффективность использования кислорода в условиях его сниженной доставки и, таким образом, сохранить функции кардиомиоцита [40].

    В работах Косарева В.В. и соавт. обобщен опыт применения триметазидина у больных с различными формами ИБС и хронической сердечной недостаточностью [38,40,41]. Показано, что добавление триметазидина к стандартной схеме терапии ИБС снижает частоту приступов стенокардии, немой ишемии миокарда по данным суточного ЭКГ мониторирования, повышает толерантность к физической нарузке. При инфаркте миокарда применение триметазидина способствует уменьшению числа зон акинеза и гипокинеза по результатам эхокардиографии (ЭхоКГ), снижению пиковой концентрации креатинкиназы, уменьшению выраженности патологического ремоделирования миокарда ЛЖ и частоты реперфузионных аритмий, в том числе, и при проведении коронарных вмешательств. Наиболее выраженный положительный эффект триметазидина отмечается у больных с мультиморбидностью (сахарный диабет, хроническая болезнь почек 3 и выше стадии, АГ). Использование триметазидина у пациентов с выраженными симптомами ХСН (класс III-IV по NYHA) способствует снижению выраженности одышки, уменьшению среднего объема сердца, а также повышению фракции изгнания.

    В 2008 г. Кузнецов В.И. соавт. изучали эффективность добавления триметазидина к стандартной антиангинальной терапии у больных с хроническими формами ИБС. Было показано, что комбинированная терапия в течение одного мес приводит к достоверному уменьшению числа желудочковых экстрасистол, наджелудочковой экстрасистолии, а также эпизодов пароксизмальной наджелудочковой тахикардии. При этом положительный эффект триметазидина наиболее отчетливо наблюдался у пациентов со смещениями сегмента ST по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ, подтверждая способность препарата уменьшать выраженность нарушений ритма, индуцированных ишемией [42].

    Позднее Зайцева В.И. с соавт. анализировали эффективность добавления триметазидина к стандартной терапии больных АГ с нарушениями ритма. Было показано, что аддитивная метаболическая терапия на протяжении 3 мес способствует не только более выраженному уменьшению количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, но также усилению обратного ремоделирования миокарда ЛЖ [39].

    В проспективном двойном слепом исследовании Xu X. и соавт. (2014) в течение 2 лет изучали эффективность добавления триметазидина в стандартную схему терапии больных сахарным диабетом пожилого возраста, перенесших чрескожное коронарное вмешательство с постановкой стентов с лекарственным покрытием вследствие трехсосудистого атеросклеротического поражения коронарных артерий. Выявлено достоверное уменьшение частоты возникновения приступов стенокардии, немой ишемии миокарда при сохранении исходной систолической функции миокарда ЛЖ [43].

    В этой связи триметазидин может быть назначен на любом этапе лечения стенокардии в составе комбинированной антиангинальной терапии для усиления эффективности блокаторов p-адренорецепторов, антагонистов кальция и нитратов у следующих категорий больных:

  • с впервые выявленной стенокардией напряжения
  • при недостаточном терапевтическом эффекте от применения гемодинамических антиангинальных препаратов
  • у лиц пожилого возраста
  • у лиц с дисфункцией левого желудочка
  • при хронической сердечной недостаточности
  • с сахарным диабетом
  • при наличии синдрома слабости синусного узла
  • при наличии побочных эффектов вследствие приема традиционных антиангинальных препаратов
  • при наличии выраженных побочных эффектов на фоне лечения антиангинальными препаратами.
  • В настоящее время активно изучается возможность профилактического назначения триметазидина при различных состояниях. В 2014 г группой исследователей под руководством Akgullu C. в лабораторных условиях была впервые показана профилактическая польза от назначения триметазидина при проведении внутривенного контрастирования. Для выявления признаков поражения почек (контраст-индуцированной нефропатии) использовались расчётные соотношения оксидантов/антиоксидантов, а также патоморфологические индексы. В результате в группе лабораторных животных, которым контраст вводился совместно с триметазидином, изменения регистрируемых параметров оказались сравнимы с группой контроля (без введения препаратов), в отличие от группы, в которой контраст вводился изолированно [44].

    Протективные свойства триметазидина в отношении возникновения рестенозов коронарных артерий после проведения ангиопластики со стентированием изучались группой исследователей под руководством Chen J. в 2013 г Было показано, что назначение триметазидина, по крайней мере, в течение 1 мес после операции приводит к снижению частоты рестенозов (4,2% против 11,1% в группе контроля, не принимавшей триметазидин в послеоперационном периоде; р=0,001). Прием триметазидина сопровождался увлечением фракции выброса ЛЖ, (65,4±10,7 в группе триметазидина против 63,1±10,4, в группе контроля; р=0,006). Годовое наблюдение за пациентами выявило снижение частоты наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в группе триметазидина [45].

    В 2003 г. группа онкологов под руководством Tallarico D. оценивала возможность миокардиальной цитопротекции у пациенток с раком молочной железы. В исследование были включены 61 пациентка, рандомизированные на 3 группы: стандартный режим полихимиотерапии (ПХТ) с включением препаратов антрациклинового ряда+триметазидин и дексразоксан, ПХТ+триметазидин, ПХТ+дексразоксан. Продолжительность наблюдения составила 1 год, оценивались параметры диастолической дисфункции (ранние предикторы сердечной недостаточности) по ЭхоКГ К концу периода наблюдения ЭхоКГ параметры остались сохранными лишь в группах 1 и 2 (с добавлением триметазидина) и ухудшились в группе 3 (где добавлялся только дексразоксан) [46].

    На фармацевтическом рынке РФ триметазидин представлен отечественным воспроизведенным препаратом Депренорм® МВ (КАНОНФАРМА ПРОДАКШН ЗАО, Россия). Клиническая эквивалентность оригинальных и воспроизведенных препаратов (дженериков), включая Депренорм, была доказана в исследовании «Кардиоканон», проведенном группой исследователей под руководством Марцевича С.Ю. в 2012 г Использованные в исследовании «Кардиоканон» дженерики с доказанной биоэквивалентностью в целом продемонстрировали свою клиническую эквивалентность оригинальным препаратам. Их использование у пациентов с ИБС может обеспечить такую же эффективность и качество терапии, как и при назначении оригинальных препаратов [47].

    В работе Шостак Н.А. и соавт. (2009) изучалась целесообразность добавления триметазидина к стандартной схеме лечения больных ИБС. На фоне лечения отмечено уменьшение количества приступов стенокардии, значительное снижение числа таблеток изосорбида динитрата, потребовавшихся для купирования приступов стенокардии, а также уменьшение функционального класса стенокардии. Для лечения использовался Депренорм® МВ в дозе 35 мг 2 р/сут [48].

    В ходе XIII конгресса терапевтов СЗФО (2014) в докладе профессора Афанасьева В.В. были представлены ключевые положения обоснованности назначения цитопротекторов при различных заболеваниях, доказательная база ведущих исследований, а также новые преимущества лекарственной формы Депреном® МВ 70 мг для однократного приема. Согласно мнению Европейского общества кардиологов, для триметазидина продемонстрирована возможность комбинированного применения с гемодинамически активными средствами (поскольку главный эффект триметазидина не опосредован снижением ЧСС или АД), а также возможность назначения в качестве дополнительной терапии в случае непереносимости традиционных антиангинальных препаратов [49]. Подчеркнута безопасность назначения препарата, в ходе терапии не зафиксировано изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, отсутствовало проаритмогенное действие, не установлены нарушения гематологических параметров. Наиболее значимыми побочными эффектами явились жжение в эпигастральной области и единичные случаи паркинсонизма в пожилом возрасте.

    Новая лекарственная форма (Депренорм® МВ 70 мг) является инновационным препаратом, в основе которого находится матрица с медленно высвобождающейся субстанцией. Преимущества указанной формы проявляются в снижении интракоронарной агрегации тромбоцитов вследствие уменьшения текучести поверхностного слоя мембран тромбоцитов, а также в большей приверженности пациентов к лечению благодаря возможности приема по 1 таблетке (70 мг) 1 р/сут (утром).

    Все вышеперечисленные клинические эффекты триметазидина позволяют говорить о востребованности препарата у больных КАС. До настоящего времени КАС остается заболеванием с неуточненной этиологией, с высокой распространенностью и неуклонно увеличивающейся потребностью в кардиохирургическом лечении из-за старения человеческой популяции. В генезе заболевания наиболее часто обсуждаются 2 механизма, связанных с:

  • Дистрофическими изменения створок аортального клапана с разрывами эндотелия и апоптозом эндотелиоцитов на аортальной стороне клапана
  • Окислением липопротеидов низкой плотности, попадающих в толщу клапана и являющихся индукторами последующей кальцификации [50].
  • Способность триметазидина ускорять обновление фосфолипидов мембран клеток, а также тормозить окисление свободных жирных кислот, повышает устойчивость мембран клеток к действию повреждающих факторов и угнетает каскад воспалительных реакций, что может препятствовать возникновению порока.

    Ключевым патогенетическим звеном прогрессирования порока является нарастание выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ и ее дезадаптивный характер. Способность триметазидина уменьшать выраженность патологического ремоделирования, выявленная ранее у больных с гипертонической болезнью, востребована в категории пациентов с КАС [39].

    При появлении симптомов заболевания важное место триметазидина определяется наличием стенокардии. Ее атипичный характер у половины пациентов, высокая частота «немой ишемии» по данным Холтеровского мониторирования, а также сочетание с кардиалгиями различной природы вследствие мультиморбидности пожилых больных, не только ухудшает качество жизни, но и способствует сокращению ее продолжительности. Особое внимание занимают нарушения ритма, нередко являющиеся непосредственной причиной внезапной смерти при КАС. Возможность уменьшения выраженности эктопий, наряду с интиишемическим и метаболическим действием на миокард, позволяет применять триметазидин и по данному показанию.

    В целом ключевыми проблемами в ведении пациентов с КАС являются: снижение темпа прогрессирования порока от его начальной стадии, аортального склероза (стабилизация клеточных мембран, угнетение воспалительного каскада и перекисного окисления липидов), уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания (большинство кардиологических препаратов противопоказаны больным КАС), предотвращение острых сердечно-сосудистых событий (антитромбоцитарные средства), а также улучшение функционального статуса пациентов, у которых планируется протезирование клапана аорты (иногда в сочетании с коронарным шунтированием) с целью последующего повышения качества и продолжительности жизни больных [51].

    Заключение
    Обладая всеми вышеперечисленными достоинствами, триметазидин может занять свою нишу в перечне лекарственных препаратов, доступных для лечения пациентов с аортальным стенозом в пожилом возрасте.

    Конфликт интересов.
    Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

    Сведения об авторах:
    Карпова Нина Юрьевна — д.м.н. профессор кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РНИМУ им. Н.И. Пирогова Рашид Михаил Акрамович — к.м.н., врач-терапевт ГБ №56 ДЗ г. Москвы
    Шостак Надежда Александровна — д.м.н. профессор, зав. кафедрой факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РНИМУ им. Н.И. Пирогова
    Погонченкова Ирэна Владимировна — д.м.н., главный врач ГБ №56 ДЗ г. Москвы
    Казакова Татьяна Вячеславовна — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РНИМУ им. Н.И. Пирогова

    Источник: medi.ru


    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.