Гемопоэтические стволовые клетки


Стволовая клетка дает начало клеткам крови всех других типов. Популяция ство­ловых клеток малочисленна, и их морфологические особенности не идентифици­рованы (рис. 1-1). Во многом существование стволовых клеток доказано в функциональных исследованиях, показавших способность одиночных клеток генерировать несколько ростков кроветворения.

Таким образом, стволовые клетки в на стоящее время определены не морфологически, а функционально.

Точное их количество неизвестно, поскольку нет единого мнения о том, что считать стволовой клеткой. Предполагают, что стволовые клетки встречаются с частотой 1 на 10 ядросодержащих костномозговых клеток человека; по более сдержанным оценкам эта доля составляет 1 на 107.

Для продукции огромного числа гемопоэтических клеток необходимо, чтобы примерно через день в течение всей жизни костный мозг воспроизводил необходимое количество миелокариоцитов; для этого он должен обладать клетками, ко­торые могут генерировать зрелые клетки непрерывно в больших количествах (т.


без потери этой способности). Способность к самообновлению является ключевой в концепции стволовой клетки. В настоящее время имеются две теории механизма самообновления. Согласно первой, деление стволовой клетки асим­метрично: из двух произведенных стволовых клеток одна — недифференцирован­ная, другая — дифференцированная, предназначенная продуцировать зрелые клетки крови. В соответствии со второй теорией, стволовая клетка при каждом делении производит или две новые стволовые клетки, или две более зрелые клет­ки. Пул стволовых клеток, таким образом, поддерживается не точным асиммет­ричным делением каждой стволовой клетки, а равновесием между числом деле­ний, увеличивающих количество стволовых клеток, и делений, связанных с появлением более зрелых клеток.

В момент, когда стволовая клетка оставляет самообновляющийся пул, чтобы пополнить дифференцирующийся пул, морфологически она по-прежнему выгля­дит как примитивная бластная клетка и сохраняет способность производить клет­ки всех линий. С каждым последующим делением дочерние клетки-предшествен­ники становятся все более ограниченными в их способности к продукции клеток крови разных линий. Если изолировать клетки-предшественники и разрешить им размножаться и дифференцироваться, они будут генерировать клетки, которые в совокупности принадлежат только к одной или нескольким линиям (росткам гемопоэза). Более дифференцированные клетки-предшественники производят меньшее количество клеточных линий с меньшим количеством образующихся клеток. Эти концепции, подтвержденные результатами проводимых в течение не­скольких десятилетий экспериментов т уюо и т уИго, легли в основу существую­щей иерархической модели гемопоэза стволовых клеток (рис. 1-1).


Гемопоэтические стволовые клетки

Гемопоэтические стволовые клетки

Рис. 1-9. Структура тимуса. Незрелые тимоциты развиваются в коре по пути к медуллярной области. Изображены ТСRаb-молекулы. (ТСRуб-клетки встречаются редко). СD — кластер дифференцировки; ТСR — Т-клеточный рецептор; аb — аb-молекулы ТСR; низкий, высокий обозначают соответственно низкий и высокий уровни аb-экспрессии.

Гемопоэтическое микроокружение. Стволовые клетки, если их поместить в про­стую питательную среду, погибнут без дифференцировки или деления. Чтобы поддерживать процесс гемопоэтического самообновления и дифференцировки, стволовые клетки и их потомство должны находиться в непосредственной близо­сти от не гемопоэтических мезенхимных клеток, называемых стромалъными клетками. Эта гетерогенная группа состоит из фибробластов, эндотелиальных клеток, -остеобластов и адипоцитов, располагающихся на эндостальной поверхно­сти в костномозговой полости. Гемопоэтические клетки нуждаются в двух тесно связанных между собой элементах — в растворимых гемопоэтических факторах роста и мембраносвязанных молекулах присоединения (прикрепления). И тем и другим их обеспечивают стромальные клетки.


Гемопоэтические факторы роста (ГФР), или колониестимулируюшие факто­ры (КСФ), являются классом гликопротеиновых гормонов, которые необходимы для регуляции деления и дифференцировки гемопоэтических клеток. Эти гормо­ны требуются для выживания, пролиферации, дифференцировки и функциони­рования всех гемопоэтических клеток. Хотя первоначально они были обнаруже­ны как спонтанно секретируемые продукты Т-клеточных опухолей, теперь очевидно, что эти гормоны продуцируются в основном стромальными клетками » костного мозга, а также Т-лимфоцитами и моноцитами.

КСФ нарабатывают в двухэтапном процессе. Во-первых, малые количества определенных КСФ (интерлейкин-6 [ИЛ-6], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [ГМ-КСФ], фактор стволовых клеток [ФСК] и Р1(—3 [Р1(—ЗЬ]-лиганд) непрерывно продуцируются стромальными клетками ко­стного мозга, вероятно, в ответ на стимуляцию белками плазмы, тем самым опре­деляя основной гемопоэз, который поддерживает количество клеток крови в нор­мальном диапазоне (рис. 1-1). )

Во-вторых, секреция КСФ значительно возрастает в ответ на инфекцию.


актериальные и вирусные продукты активируют моноциты, которые затем секретируют интерлейкин-1~(ИЛ-1), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и собственный макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ). Эти продукты в свою очередь стимулируют дополнительную секрецию СФ. ИЛ-1, помимо антиген­ной стимуляции специфических рецепторов активирует секрецию ГМ-КСФ и интерлейкина-3 (ИЛ-3) Т-клетки. ИЛ-1 и ФНО-а стимулируют фибробласты и эндотелиальные клетки стромального микроокружения костного мозга к увели­чению секреции ими ИЛ-6 и ГМ-КСФ, а также к секреции больших количеств Г-КСФ. Эти Гемопоэтические ростовые факторы (цитокины), таким образом, на­прямую увеличивают количество циркулирующих нейтрофилов, моноцитов и плазматических клеток и активируют эти клетки в процессе их созревания. Ге­нерация зрелых клеток крови каждой специфической линии регулируется набо­ром определенных гемопоэтических факторов роста. Хотя наборы гемопоэтичес­ких факторов роста, стимулирующих специфическое созревание субпопуляций клеток крови, перекрываются по своим функциям, каждый из них имеет харак­терные отличия.

Эритропоэз. Эритроидная дифференцировка на последних стадиях в значитель­ной степени регулируется эритропоэтином (ЭП) — гликопротеином, производи­мым в ответ на тканевую гипоксию в печени плода и почке взрослого. Из предпо­ложительно 18 делений, происходящих в процессе превращения стволовой клетки в зрелый эритроцит, эритропоэтин существенно стимулирует заключительные 8-10 делений.


ранскрипция гена эритропоэтина в почечных перитубулярных эндотёлиальных клетках и гепатоцитах регулируется кислород чувствительными факторами транскрипции, которые усиливают экспрессию гена при сокращении доставки О2;. Гиперпродукция эритропоэтина, наблюдаемая в неко­торых случаях почечно-клеточной карциномы и гепатомы, ведет к развитию эритроидной полицитемии (глава 3).

Предшествующие деления клетки, дающие начало эритропоэтинчувствительным эритроидным клеткам-предшественникам, в основном независимы от эрит­ропоэтина. Пролиферация и созревание на этих этапах определяются ГМ-КСФ и ФСК, которые продуцируются местно в стромальном микроокружении костно­го мозга. Кроме того, они могут быть специфически усилены ИЛ-3, секретируемым активированными Т-лимфоцитами.

Гранулоцитопоэз. Нейтропоэз и монопоэз на заключительных стадиях индуци­руются Г-КСФ и М-КСФ соответственно. Ранние деления, в результате кото­рых полипотентные предшественники становятся коммитированными в отно­шении определенных ростков, регулируются синергичными взаимодействиями ГМ-КСФ, ФСК и ИЛ-3. Как описано ранее, несмотря на постоянный уровень основной секреции КСФ стромальными фибробластами, выстилающими эндостальную поверхность костного мозга, секреция ГМ-КСФ и Г-КСФ существен но повышается при воспалении в ответ на продукцию ИЛ-1 и ФНО-а моно­цитами.


В продукции эозинофилов главную индуктивную роль играет интерлейкин-5 (ИЛ-5), в меньшей степени участвуют ИЛ-3 и ГМ-КСФ. Базофилы и тучные клетки непосредственно стимулируются ФСК и ИЛ-3. В обоих случаях начальные центростремительные (афферентные) сигналы, которые вызывают высво­бождение этих цитокинов, пока недостаточно поняты.

Мегакариоцитопоэз. Развитие клеток-предшественников мегакариоцитов на са­мых ранних стадиях, по-видимому, индуцируется тромбопоэтином (ТПО) в соче­тании с ФСК. ТПО также стимулирует конечные стадии созревания мегакарио­цитов и «отшнуровывание» тромбоцитов. Напротив, интерлейкин-11 (ИЛ-11) может играть главную роль в «отшнуровке» тромбоцитов при сравнительно сла­бом влиянии на образование и развитие самих мегакариоцитов (глава 5).

В-лимфопоэз. Как и в случае миелоидных линий, развитие В-клеток начинается с дифференцировки полипотентной стволовой клетки в недифференцированные, но коммитированные предшественники В-клеток. Пролиферация и дифференцировка этих предшественников В-клеток на начальных стадиях индуцируются ин-терлейкином-7 (ИЛ-7) и ФСК. Как только образовались распознаваемые пре-В-и В-клетки, происходит их дальнейшая дифференцировка и деление при участии иммуноглобулинового антигенного рецептора и Рс-рецептора, стимулируемая растворимым интерлейкином-4 (ИЛ-4) и ИЛ-6. После формирования плазмати­ческих клеток, производящих антитела, ИЛ-6 и ГМ-КСФ стимулируют дополни­тельную пролиферацию и секрецию антител.


Т-лимфопоэз. Первоначально пре-Т-клетки подвергаются сложной негативной и позитивной селекции в тимусе, в процессе которой они «обучаются» распозна­вать «свои» и «не свои» (чужеродные) клетки. Возникающие в результате зрелые Т-клетки являются субъектами антиген- и цитокининдуцированной активации и экспансии. Стимуляция антигеном в присутствии интерлейкина-2 (ИЛ-2) или антигеном в сочетании со стимуляцией вспомогательными макрофагами либо дендритными клетками, которые экспрессируют В7-1 или В7-2, ведет к прямой активации и СD4+, и СD8+ Т-клеток.

Источник: studfile.net

Перед донорством гемопоэтических стволовых клеток нужно пройти типирование (определение HLA-генотипа) костного мозга. И если вы подойдете по типу какому-нибудь пациенту, то Вас пригласят на донорство гемопоэтических стволовых клеток.

Что такое пересадка костного мозга?

Под пересадкой костного мозга понимается на самом деле трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки образуются в костном мозге человека и являются родоначальниками всех клеток крови: лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Кто нуждается в пересадке костного мозга?

Для многих пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями единственным шансом сохранить жизнь является пересадка гемопоэтических стволовых клеток. Это может спасти жизнь тысячам детей и взрослых больных раком, лейкозом, лимфомой или наследственными заболеваниями.


Кто может стать донором гемопоэтических клеток?

Любой здоровый гражданин РФ без хронических заболеваний в возрасте от 18 до 45 лет.

Немаловажным фактором для донорства костного мозга является возраст: чем моложе донор, тем выше концентрация гемопоэтических стволовых клеток в трансплантате и их «качество».

Как происходит типирование костного мозга?

Для определения HLA-генотипа (типирования) у вас возьмут 1 пробирку крови. Образец крови (до 10 мл — как при обычном анализе крови) человека, желающего стать донором гемопоэтических стволовых клеток, исследуют в специализированной лаборатории.

Информация о результатах типирования доноров, рекрутированных и HLA-типированных в ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, вносится в общероссийскую базу доноров — Национальный регистр доноров костного мозга.

Процедура типирования требует от донора лишь немного времени, не требует затрат и не отличается от обычного анализа крови.

Что происходит после внесения данных в регистр?

При появлении пациента, которому необходимо выполнить трансплантацию костного мозга, его данные HLA-генотипа сравнивают с данными потенциальных доноров, имеющихся в регистре. В результате может быть подобран один или несколько «совместимых» доноров. Потенциальному донору сообщают об этом, и он принимает решение, становиться или нет реальным донором. Для потенциального донора вероятность стать донором реальным составляет не более 1%.


Гемопоэтические стволовые клеткиСогласно данным Международной Ассоциации Доноров Костного Мозга (WMDA) в 2007 г. каждый 500-й житель нашей планеты являлся потенциальным донором гемопоэтических стволовых клеток, а из каждых 1430 потенциальных доноров один донор становился реальным, т. е. осуществил донацию стволовых клеток.

По данным WMDA в 2007 г. в России официально насчитывалось 20933 потенциальных неродственных донора стволовых клеток.

По данным ежегодных отчётов Международной поисковой системы доноров костного мозга (BMDW) Россия занимает четвёртое место по частоте редких HLA-фенотипов доноров, уступая только Мексике, Аргентине и ЮАР. Из этого следует, что найти совместимых доноров для всех нуждающихся в трансплантации костного мозга российских пациентов в иностранных регистрах (в частности, европейских), заведомо невозможно.

Отсюда вытекает важность пополнения отечественного Регистра костного мозга. Чем больше людей пройдут типирование для Регистра, тем больше жизней можно будет спасти.

Шанс найти донора для больного c распространенным HLA-генотипом — 1 на 10 000, т. е.,  вероятно, что один из 10 000 доноров будет совместим с больным.

Как происходит процедура донации стволовых клеток?

Если же вы подошли по HLA-генотипу какому-нибудь больному и вам предстоит стать донором костного мозга, то не бойтесь! Получение стволовых клеток из периферической крови — простая, комфортная и безопасная для донора процедура.

У донора берут костный мозг одним из двух способов:


  • шприцом из тазовой кости (процедура безболезненна под наркозом),
  • с помощью медицинского препарата «выгоняют» клетки костного мозга в кровь и собирают их оттуда через периферическую вену.

Данная процедура напоминает аппаратный тромбоцитаферез (процедура донорства тромбоцитов), но более продолжительная по времени.

Донор отдает лишь малую часть своего костного мозга.

Потеря части стволовых клеток донором не ощущается, и их объем полностью восстанавливается в течение 7—10 дней.

5% стволовых клеток донора достаточно для восстановления кроветворения пациента. Пациенту переливают донорский костный мозг, он приживается и начинает производить кровь. Человек спасен!

Гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки, своевременно трансплантированные больному, способны восстановить его кроветворение и иммунитет, а также спасти ему жизнь.

Как стать потенциальным донором гемопоэтических стволовых клеток?

Если вы хотите стать донором ГСК, обратитесь к ведущему специалисту по работе с донорами: 2-й этаж донорского отделения, стойка «Информации для доноров», Александра или Алена.

Сдать пробирку 10 мл крови на определения HLA-генотипа (типирования) вы можете согласно расписанию.

 

Если в вашей компании готовы пройти типирование более 30 человек, то мы можем организовать к вам выезд. По дополнительным вопросам звоните с 9:00 до 22:00 по телефону: +7 (905) 568-57-60, Александра.

Мы очень ждем вас!

poster

Источник: www.blood.ru

Перед донорством гемопоэтических стволовых клеток нужно пройти типирование (определение HLA-генотипа) костного мозга. И если вы подойдете по типу какому-нибудь пациенту, то Вас пригласят на донорство гемопоэтических стволовых клеток.

Что такое пересадка костного мозга?

Под пересадкой костного мозга понимается на самом деле трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки образуются в костном мозге человека и являются родоначальниками всех клеток крови: лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Кто нуждается в пересадке костного мозга?

Для многих пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями единственным шансом сохранить жизнь является пересадка гемопоэтических стволовых клеток. Это может спасти жизнь тысячам детей и взрослых больных раком, лейкозом, лимфомой или наследственными заболеваниями.

Кто может стать донором гемопоэтических клеток?

Любой здоровый гражданин РФ без хронических заболеваний в возрасте от 18 до 45 лет.

Немаловажным фактором для донорства костного мозга является возраст: чем моложе донор, тем выше концентрация гемопоэтических стволовых клеток в трансплантате и их «качество».

Как происходит типирование костного мозга?

Для определения HLA-генотипа (типирования) у вас возьмут 1 пробирку крови. Образец крови (до 10 мл — как при обычном анализе крови) человека, желающего стать донором гемопоэтических стволовых клеток, исследуют в специализированной лаборатории.

Информация о результатах типирования доноров, рекрутированных и HLA-типированных в ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, вносится в общероссийскую базу доноров — Национальный регистр доноров костного мозга.

Процедура типирования требует от донора лишь немного времени, не требует затрат и не отличается от обычного анализа крови.

Что происходит после внесения данных в регистр?

При появлении пациента, которому необходимо выполнить трансплантацию костного мозга, его данные HLA-генотипа сравнивают с данными потенциальных доноров, имеющихся в регистре. В результате может быть подобран один или несколько «совместимых» доноров. Потенциальному донору сообщают об этом, и он принимает решение, становиться или нет реальным донором. Для потенциального донора вероятность стать донором реальным составляет не более 1%.

Гемопоэтические стволовые клеткиСогласно данным Международной Ассоциации Доноров Костного Мозга (WMDA) в 2007 г. каждый 500-й житель нашей планеты являлся потенциальным донором гемопоэтических стволовых клеток, а из каждых 1430 потенциальных доноров один донор становился реальным, т. е. осуществил донацию стволовых клеток.

По данным WMDA в 2007 г. в России официально насчитывалось 20933 потенциальных неродственных донора стволовых клеток.

По данным ежегодных отчётов Международной поисковой системы доноров костного мозга (BMDW) Россия занимает четвёртое место по частоте редких HLA-фенотипов доноров, уступая только Мексике, Аргентине и ЮАР. Из этого следует, что найти совместимых доноров для всех нуждающихся в трансплантации костного мозга российских пациентов в иностранных регистрах (в частности, европейских), заведомо невозможно.

Отсюда вытекает важность пополнения отечественного Регистра костного мозга. Чем больше людей пройдут типирование для Регистра, тем больше жизней можно будет спасти.

Шанс найти донора для больного c распространенным HLA-генотипом — 1 на 10 000, т. е.,  вероятно, что один из 10 000 доноров будет совместим с больным.

Как происходит процедура донации стволовых клеток?

Если же вы подошли по HLA-генотипу какому-нибудь больному и вам предстоит стать донором костного мозга, то не бойтесь! Получение стволовых клеток из периферической крови — простая, комфортная и безопасная для донора процедура.

У донора берут костный мозг одним из двух способов:

  • шприцом из тазовой кости (процедура безболезненна под наркозом),
  • с помощью медицинского препарата «выгоняют» клетки костного мозга в кровь и собирают их оттуда через периферическую вену.

Данная процедура напоминает аппаратный тромбоцитаферез (процедура донорства тромбоцитов), но более продолжительная по времени.

Донор отдает лишь малую часть своего костного мозга.

Потеря части стволовых клеток донором не ощущается, и их объем полностью восстанавливается в течение 7—10 дней.

5% стволовых клеток донора достаточно для восстановления кроветворения пациента. Пациенту переливают донорский костный мозг, он приживается и начинает производить кровь. Человек спасен!

Гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки, своевременно трансплантированные больному, способны восстановить его кроветворение и иммунитет, а также спасти ему жизнь.

Как стать потенциальным донором гемопоэтических стволовых клеток?

Если вы хотите стать донором ГСК, обратитесь к ведущему специалисту по работе с донорами: 2-й этаж донорского отделения, стойка «Информации для доноров», Александра или Алена.

Сдать пробирку 10 мл крови на определения HLA-генотипа (типирования) вы можете согласно расписанию.

 

Если в вашей компании готовы пройти типирование более 30 человек, то мы можем организовать к вам выезд. По дополнительным вопросам звоните с 9:00 до 22:00 по телефону: +7 (905) 568-57-60, Александра.

Мы очень ждем вас!

poster

Источник: www.blood.ru

Костный мозг — кроветворный орган, расположенный в ячейках губчатых костей и в эпифизах трубчатых. Его населяют различные виды клеток. Если посмотреть на срез костного мозга в микроскоп, в нём можно увидеть участки кости, в которых представлены клетки костной ткани. Также обнаруживаются наполненные кровью синусоиды, образованные эндотелиоцитами, вокруг которых располагаются периваскулярные клетки. Рядом с сосудами расположены симпатические нервные волокна. Кроме того, в костном мозге находятся адипоциты — крупные жировые клетки, количество которых увеличивается с возрастом. Но так как главной функцией костного мозга является кроветворение, его основную массу составляют клетки крови на разных стадиях дифференцировки. Среди них можно выделить гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) — примитивные клетки, дающие начало всем клеткам крови и способные поддерживать свое количество относительно постоянным на протяжении всей жизни организма.

Костный мозг Гемопоэтическая клетка-предшественник

Часть ГСК находится в состоянии покоя: такие клетки неактивны и не участвуют в клеточном цикле. Но проснувшись, гемопоэтическая стволовая клетка делает очень важный выбор. Уникальным свойством всех стволовых клеток является способность к самообновлению — так называют симметричное деление с образованием идентичных копий материнской клетки. Так гемопоэтическая стволовая клетка может практически бесконечно продлять свое детство.

Но если ГСК решила взрослеть, она приступает к асимметричному делению, которое в итоге приводит к дифференцировке (приобретению специфических свойств) [1]. Согласно классической схеме кроветворения*, в результате такого асимметричного деления образуется коммитированный («выбравший свой путь») предшественник, который дает начало одному из двух основных ростков кроветворения — миелоидному («учеба») и лимфоидному («армия») [2].

Общие миелоидные предшественники в дальнейшем выбирают одно из направлений («специальностей»): мегакариоцитарное (конечный результат которого — образование тромбоцитов, участвующих в формировании тромбов при повреждении сосудов), эритроцитарное (с образованием эритроцитов, осуществляющих перенос кислорода к тканям и углекислого газа от них), моноцитарное (моноциты впоследствии превращаются в макрофаги и поглощают чужеродные частицы) или гранулоцитарное (зрелые клетки содержат гранулярные структуры (зернистость), накапливающие специфические вещества, и представлены нейтрофилами, эозинофилами и базофилами, выполняющими разнообразные функции).

* — По современным данным, гемопоэтическая стволовая клетка «взрослеет», постепенно теряя способность к самообновлению и приобретая способность к дифференцировке. А решение выбрать «рабочую специальность», то есть мегакариоцитарное и эритроцитарное направление дифференцировки, клетка принимает еще до того, как рассмотрит варианты с «учебой» и «армией» (миелоидным или лимфоидным ростками) [3].

Общие лимфоидные предшественники дают начало клеткам иммунной системы — NK-клеткам, T- и B-лимфоцитам, — которые защищают организм от вторжения. NK-клетки (большие гранулярные лимфоциты) убивают чужаков, T-лимфоциты могут распознавать эпитоп (участок антигена) врага и организовывать наступление (T-хелперы) или атаковать самостоятельно (цитотоксические лимфоциты), а B-лимфоциты, тоже после знакомства с антигеном, могут превращаться в плазматические клетки, вырабатывать специфические антитела и поражать ими врага на расстоянии.

Выбор гемопоэтической клетки Выбор гемопоэтической клетки

Каким же образом гемопоэтическая стволовая клетка решает, оставаться ей вечно юной или встать на путь дифференцировки и превратиться в зрелую клетку крови? И как она выбирает свою будущую профессию? Результаты большого количества исследований доказывают, что важную роль играет окружение гемопоэтической стволовой клетки*. В первую очередь, это различные виды клеток, формирующие гемопоэтическую нишу костного мозга.

* — О структуре опухолевой микросреды, метастатических нишах и способах изучения микроокружения рассказывает статья «Опухолевые разговоры, или Роль микроокружения в развитии рака» [4]. — Ред.

Что влияеть на выбор гемопоэтической клетки

Как правило, выделяют эндостальную нишу, компонентами которой являются остеобласты. Есть данные, что в эндостальной нише находятся клетки в состоянии покоя [5]. Также ряд исследований показал, что остеобласты важны для формирования лимфоидных предшественников — будущих «солдат» [6]. Говорят и о васкулярной (сосудистой) нише, образованной эндотелиоцитами синусоидов и периваскулярными клетками [5, 7]. В 2012 году Ванг и соавторы опубликовали работу, в которой описали зону между эндотелиальными клетками синусоида и периваскулярными клетками, назвав ее гемосферой [8]. Именно в этом пространстве обнаруживалось большое количество гемопоэтических стволовых клеток, что свидетельствовало об особых условиях для поддержания «юного» состояния клеток крови. Однако из-за анатомической близости этих ниш однозначно разделить их невозможно. С помощью методов трехмерной визуализации было показано, что эндостальная область костного мозга с хорошей васкуляризацией как раз и обеспечивает условия для существования и функционирования гемопоэтических стволовых клеток [9].

Кроме того, другие клетки костного мозга также могут влиять на судьбу гемопоэтической стволовой клетки. Например, было показано, что адипоциты препятствуют гемопоэзу, а немиелинизирующие шванновские клетки, расположенные рядом с симпатическими нервными волокнами, поддерживают ГСК в состоянии покоя [6].

Кроме непосредственного влияния окружающих клеток, на ГСК воздействует множество растворимых веществ — цитокинов и ростовых факторов. Часть из них вырабатывается клетками ниши, другие синтезируются далеко от костного мозга (например, эритропоэтин — в почках, а паратиреоидный гормон — паращитовидной железой). Некоторые вещества продляют детство ГСК (например, CXCL-12 — хемокин подсемейства CXC), способствуя ее самообновлению [7]. А некоторые заставляют задуматься о взрослении и будущей профессии. Например, интерлейкин-7, как военная игрушка, способствует появлению у юных клеток мыслей о службе, а гранулоцитарный колониестимулирующий фактор развивает тягу к знаниям. Также в регуляции кроветворения участвует симпатическая нервная система, передавая сигналы о ситуации в организме [5].

Самое интересное происходит внутри

Однако выбор профессии — непростой процесс. И огромную роль в нём, помимо внешнего воздействия, играют личные предпочтения и склонности. Как и у человека, у гемопоэтической стволовой клетки богатый и сложный внутренний мир, который представлен транскрипционными факторами. Именно их взаимодействия приводят в конечном итоге к принятию решения, кем же ей быть [2, 10, 11].

Например, экспрессия гена транскрипционного фактора GATA1 способствует выбору эритроцитарного и мегакариоцитарного направления дифференцировки, в то время как высокий уровень PU.1 связан с дифференцировкой по моноцитарному пути и подавляет желание клетки стать эритроцитом или мегакариоцитом. Эти два транскрипционных фактора взаимосвязаны таким образом, что повышение продукции одного из них снижает экспрессию гена другого. Уровень экспрессии гена PU.1 (SPI1) также регулируется транскрипционным фактором Ikaros, который стимулирует синтез транскрипционного репрессора Gfi1. Вместе они подавляют экспрессию SPI1. Увеличение концентрации PU.1 активирует транскрипционные факторы Egr, запускающие программу дифференцировки в моноциты. Egr также активируют гены белков семейства Id (ингибиторов ДНК-связывающих белков), что приводит к снижению продукции E2A — важнейшего транскрипционного фактора в развитии B-лимфоцитов. Кроме того, пониженный уровень PU.1 блокирует дифференцировку клетки в B-лимфоцит другим путем — через снижение экспрессии генов факторов EBF [10, 11].

Конечно, представление работы транскрипционных факторов в виде механических блоков — чрезвычайное упрощение. Кроме того, описанные взаимодействия — лишь малая часть огромной сети транскрипционных факторов. В настоящее время ведутся масштабные исследования, чтобы составить представление о внутренних факторах, участвующих в регуляции дифференцировки гемопоэтической стволовой клетки, и об их взаимосвязи с внешними факторами, такими как влияние других клеток и растворимых факторов. Все эти знания помогут лучше понять процессы, лежащие в основе кроветворения в норме и при различных заболеваниях, разработать подходы к лечению этих заболеваний, а также научиться управлять судьбой гемопоэтических стволовых клеток in vitro и in vivo.

Комикс целиком (одним файлом) можно посмотреть по ссылке.

Источник: biomolecula.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.