Гликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяет



Лекция 18

Сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием. Они являются основными ЛС, используемыми при лечении острой и хронической сердечной недостаточности, поэтому значение этих препаратов очень велико.

Сердечные гликозиды содержатся во многий растениях: наперстянка (пурпурная, шерстистая, ржавая, реснитчатая, крупноцветная), строфант, ландыш, горицвет, желтушник и др. В народной медицине используются давно. В России наперстянку начали выращивать с 1730 г. Лечебные свойства наперстянки впервые описал и внедрил ее а практику английский врач и ботаник Уитеринг в 1785 г. Большой вклад в изучение сердечных гликозидов внесли русские ученые. В 1865 г. Е. П. Пеликан изучил действие строфанта на сердце. Действие горицвета исследовав Н. А. Бубнов, а действие ландыша — Н. П. Богоявленский в лаборатории И. П. Павлова при клинике С. П. Боткина (1880–1881 гг). Н. Д. Стражеско в 1910 г. внедрил в клиническую практику строфантин. В СССР изучением сердечных гликозидов широко занимались А. И. Черкес и его школа фармакологов (И. С. Чекман и др.).


Молекула сердечных гликозидов состоит из двух частей: сахаристой (гликон) и несахаристой (агликон, генин).Агликон имеет стероидную структуру и обеспечивает специфическое действие на миокард,Глюкон представляет различные сахара и определяет фармакокинетические особенности гликозидов (растворимость, всасывание, проникновение через мембраны, связывание с белками, распределение, выведение) и, следовательно, влияет на активность и токсичность. Основными гликозидами являются дигитоксин (из наперстянки пурпурной), дигоксин (из наперстянки шерстистой), строфантин (из строфанта), комваллатоксин (из ландыша).

фармакокинетика. Всасывание в ЖКТ прямо зависит от растворимости в липидах: чем выше растворимость, тем полнее всасывание (дигитоксин — 95–100%, дигоксин — 50–80%, целанид — 20–40%, строфантин и коргликон — 2–5%). Поэтому дигитоксин целесообразно вводить через рот, дигоксин и целанид можно назначать как внутрь, так и парэнтерально, строфантин и коргликон — только парэнтерально. Внутрь назначают также препараты горицвета — настой травы, адонизид. Всасывание гликозидов зависит от ряда факторов и может отличаться у разных больных в 2–3 раза. Всасывание ухудшается при приеме во время еды или сразу после нее, при гиповитаминозах, нарушениях кровообращения, заболеваниях ЖКТ, печени, под влиянием некоторых ЛС (антациды, содержащие алюминий, тетрациклины, аминогликозиды, слабительные, ганглиоблокаторы, м-холиноблокаторы). Галеновые препараты (порошки, настои, настойки), а также неогаленовые всасываются хуже, чем чистые гликозиды.


При парэнтеральном введении препараты гликозидов необходимо разводить изотоническим раствором натрия хлорида или 5–10% раствором глюкозы. Гипертонические растворы глюкозы (20–40%), натрия гидрокарбонат, аскорбиновая кислота инактивируют глюкозиды, поэтому несовместимы с ними. Сердечные гликозиды обладают сильным раздражающим действием и при введении под кожу или в мышцу вызывают резкую боль, а при повторных введениях — дегенерацию ткани. Поэтому эти пути введения используют редко, предварительно вводя в место инъекции 1–2% раствор новокаина.

В крови сердечные гликозиды связываются с белками в зависимости от полярности молекул: чем меньше полярность, тем больше связь (у дигитоксина — 97%, у дигоксина и целанида — 15–30%, строфантин и коргликон практически не связываются). Поэтому строфантин и коргликон быстро покидают сосудистое русло и проникают в миокард, действуя быстро. Действие гликозидов наперстянки развивается постепенно по мере отщепления от молекул белка и проникновения в миокард. Наиболее медленно этот процесс развивается при применении дигитоксина. Этим объясняется разная продолжительность латентного периода действия гликозидов.


При гипопротеинемии (болезни печени, почек, дистрофия) связь с белками снижается и возрастает свободная фракция гликозида, в результате чего повышается его токсичность, В таких случаях лучше использовать строфантин или коргликон, действие которых не зависит от содержания белков крови. Некоторые вещества (бутадион, сульфаниламиды, фенобарбитал, бутамид, неодикумарин, холестерин, свободные жирные кислоты) могут вытеснять гликозиды из связи с белками, что также увеличивает опасность интоксикации.

Терапевтические и токсические эффекты гликозидов определяются их концентрацией в миокарде, которая зависит от растворимости в липидах и связывания с белками тканей. Дигитоксин поглощается миокардом в 6 раз больше, чем строфантин. Поскольку он образует более прочные связи с белками, выведение его из миокарда происходит значительно медленнее, чем других гликозидов. С этим связаны продолжительность эффекта и способность к кумуляции.

Элиминация (обезвреживание) гликозидов происходит в печени и почках. Строфантин и коргликон практически не подвергаются биотрансформации и выделяются с желчью до 90% в неизмененном виде. Так как они всасываются в ЖКТ плохо, то почти полностыо выводятся с каловыми массами. Патология почек мало влияет на их кинетику, но при нарушении желчевыделительмой функции может возникнуть кумуляция. Дигоксин преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде, поэтому при нарушений выделительной функции почек его действие усиливается и возрастает опасность кумуляции. Дигитоксин инактивируется в печени и выводится в виде метаболиитов и конъюгатов, поэтому для его обезвреживания основное значение имеет состояние печени.


Классификация сердечных гликозидов основана на особенностях их фармакокинетики. Их подразделяют на 3 группы: 1) гликозиды быстрого, но непродолжительного действия (строфантин, коргликон); 2) гликозиды средней продолжительности действия (дигоксин, целанид); 3) гликозиды длительного действия (дигитоксин). Сравнительная характеристика гликозидов приведена в таблице.

 

Название гликозида Всасывание в ЖКТ (%) Латентный период Развитие максимума эффекта Выведение гликозида
Внутрь в/в Внутрь в/в за 24 ч (КЭ) ПП полное
Строфантин 2–5 не примен. 5–10 мин не применяют 30–90 мин 85–90% 8 час 1–2 дня
Коргликон 2–5
Дигоксин 50–80 0,5–2 ч 15–30 мин 6–8 час 1–6 час 20–30% 34–46 час 2–7 дней
Дигитоксин 90–100 2–4 ч 30–60 мин 8–12 час 4–12 час 7–10% 8–9 дней До 21 дня

 

КЭ — коэффициент элиминации (количество обезвреженного гликозида за 24 часа, выраженное в % от введенной дозы); ПП — период полувыведения (время, в течение которого концентрация ЛВ в крови снижается на 50%).

Данные, представленные в таблице, показывают, что наиболее длительно задерживается в организме дигитоксин, поэтому он обладает высокими кумулятивными способностями, что необходимо учитывать при его назначении. Способность накапливаться в организме менее выражена у дигоксина и слабо проявляется у строфантина и коргликона. По длительности действия и способности к кумуляции глинозиды можно расположить в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин > коргликон > адонизид.

.Фармакодинамика. Основным свойством гликозидов является их избирательное действие на сердце, которое характеризуется 5 основными эффектами: 1) положительное инотропное действие (усиление и укорочение систолы); 2) отрицательное хронотропное действие (удлинение диастолы и урежение сердечных сокращений); 3) отрицательное дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящим путям сердца); 4) положительное тонотропное действие (повышение тонуса миокарда и уменьшение размеров дилатированного сердца);


5) положительное батмотропное действие (повышение возбудимости миокарда).

Наиболее ценным свойством гликозидов является первичное кардиотоническое (инотропное) действие, в результате чего возрастает коэффициент полезного действия миокарда и уменьшается или ликвидируется сердечная недостаточность. Систола становится более быстрой и мощной. Это сопровождается увеличением ударного и минутного объема сердца. Систолический эффект гликозидов на ЭКГ проявляется увеличением амплитуды зубца К, укорочением комплекса QRS и интервала Q–Т, снижением S–Т ниже изоэлектрической линии, уменьшением или инверсией зубца Т.

Кардиотонический эффект гликозидов обусловлен влиянием на обменные процессы в сердечной мышце. Считают что МД гликозидов связан первично с угнетением транспортной Nа+-К+-АТФ-азы мембран кардиомиоцитоа, что приводит к увеличению концентрации ионов натрия внутри клетки и снижению содержания ионов калия. Это сопровождается, увеличением входа ионов кальция в клетки и высвободения их из депо в саркоплаэматическом ретикулюме внутри клеток. Повышение концентрации Са++ ослабляет тормозное влияние тропонинового комплекса на сократительный белок (актомиозин) миокарда, что проявляется усилением сокращения мышечных волокон. Происходит сдвиг соотношения концентраций натрия и калия, кальция и калия в пользу первых. Если этот сдвиг не выходит за пределы нормальных границ, работа сердца улучшается. Увеличение концентрации Са++ выше нормы и снижение калия (гипокалигистия) в миокарде сопровождается развитием интоксикации.


Под влиянием Са++ увеличивается высвобождение катехоламинов из симпатических окончаний и депо, усиливается гликогенолиз, процессы окислительного фосфорилирования, образование макроэргов (АТФ, креатиифосфат) и их утилизация, улучшается утилизация молочной кислоты. При интоксикации содержание АТФ, креатинфосфата, гликогена, наоборот, падает. Гликозиды вызывают сдвиг окислительных процессов в сторону аэробного гликолиза, в результате чего улучшается утилизация кислорода и повышается коэффициент полезного действия сердца (отношение полезной работы к потребленному кислороду). Происходит разрыв порочного круга.

Отрицательноехронотропное действие проявляется в удлинении диастолы и урежении сердечных сокращений. Это имеет важное значение, так как увеличивается время отдыха сердечной мышцы и наполнение кровью сердца. МД связан с усилением влияний вагуса в результате раздражения барорецепторов дуги аорты возросшей систолической волной и окончаний чувствительных нервов в сердце самим гликозндом, что приводит к рефлекторному возбуждению центра вагуса. Определенное значение имеет ослабление рефлекторных влияний с устьев полых вен (рефлекс Бейнбриджа) в результате снижения венозного давления.

Отрицательный дромотропный эффект (замедление проводимости) связан с прямым действием гликозидов на атрио-вентрикулярный узел и пучок Гиса, а также с возбуждением вагуса. Он имеет значение при наличии мерцательной аритмии, так как усиливает фильтрацию импульсов, угнетая проведение беспорядочных импульсов из эктопических очагов возбуждения в предсердиях


Положительный тонотропный эффектсвязан непосредственно с инотропным и проявляется в укорочении нитей миофибрилл и уменьшении размеров дилатированного сердца, что имеет положительное значение для его кровоснабжения и метаболизма.

Сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительный батмотропный эффект). Однако в больших дозах они снижают возбудимость и повышают автоматизм сердца, что приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, посылающих импульсы независимо от синусного узла, и возникновению аритмии (экстрасистолия).

Критерием лечебного действия гликозидов является уменьшение или исчезновение признаков сердечной недостаточности, увеличение ударного и минутного объема, нормализация пульса, повышение пульсового АД, урежение сердечного ритма до 55–60 в 1 мин, нормализация АД и снижение центрального венозного давления, исчезновение отеков, одышки, цианоза, увеличение суточного диуреза, снижение массы тела, нормализация ЭКГ.

Применение сердечных гликозидов. Показанием для назначения является наличие или угроза возникновения острой, и хронической сердечной недостаточности. Однако применение их должно быть строго обоснованным, нешаблонным и под тщательным врачебным контролем. Гликозидная терапия включает 2 фазы: насыщения и поддержания.


1. Фаза насыщения преследует цель обеспечить быстрое. создание оптимальной концентрации гликозида в сердце, т.е. полной терапевтической дозы (ПТД). ПТД для строфантина составляет 0,6 мг, для дигитоксина — 2 мг, для дигоксина — 3 мг внутрь и 2 мг в/в. Для достижения фазы насыщения используют 3 темпа: а) быстрый — 1–1,5 сутки; б) средний — 3–5 суток; в) медленный — 5–7 суток. Для быстрого темпа насыщения используют преимущественно строфантин или коргликон, реже — дигоксин. Ои применяется при возникновении острой сердечной недостаточности. ПТД вводят в/в в течение 24–36 ч в 3 приема. При среднем темпе используют дигоксин. реже строфантин или коргликон, ПТД которых вводят по схеме за 3–5 суток. Медленный темп насыщения обычно осуществляют дигитоксином или дигоксином, которые назначают внутрь по схеме в течение 5–7 суток.

2. Фаза поддержания имеет целью стабилизацию достигнутого лечебного эффекта с помощью поддерживающих доз (ПД). ПД определяют на основании коэффициента элиминации (см. таблицу) по формуле:

ПД= ИТД х КЭ / 100

Например. ПТД дигоксина равна 3 мг, КЭ =20%; ПД, следовательно, будет равна 0,6 мг. Эту дозу после достижения насыщения назначают ежедневно в 1–2 приема. Так как поддерживающая терапия проводится длительно, предпочтение отдают дигитоксину и дигоксину, которые хорошо всасываются а кишечнике.


Основой рациональной терапии является насыщение глнкозидами до уровня индивидуальной оптимальной потребности. Фазу насыщения необходимо проводить в стационаре под тщательным контролем, помня, что у разных больных индивидуальная ПТД может отличаться от ПТД препарата. Поэтому нужно руководствоваться преждевсего клиническими данными.

При назначении сердечных гликозидовдетям необходимо учитывать некоторые особенности, которые проявляются преимущественно до 3 лет.

1. У детей раннего возраста отсутствует или слабо выражено ваготропное действие гликозидов, так как тоническое возбуждение вагуса проявляется только к 2,5–3 годам. Поэтому бесплодно и опасно добиваться у них брадикардии как у взрослых. Урежение ритма не должно быть ниже 90–100 в 1 мин.

2. У новорожденных (до 1 мес), особенно у недоношенных, чувствительность к гликозидам повышена и легко возникают тяжелые нарушения ритма сердца.

3. У детей раннего возраста концентрация гликозидов в миокарде нарастает значительно быстрее, чем у взрослых благодаря функции тебезиевых вен и рыхлости миокарда. В то же время толераитность миокарда к гликозидам выше, чем у взрослых. Поэтому для достижения терапевтического эффекта необходимо создавать более высокие концентрации в плазме крови, что приводит к уменьшению широты терапевтического действия и повышает риск интоксикации. Так, оптимальная концентрация дигоксина в крови у детей до 2 лет равна 30 нг/мл, а у взрослых — 24 нг/мл; поддерживающая доза равна соответственно 0,004 мг/кг и 0,0014 мг/кг.

Взаимодействие сердечных гликозидов с другими ЛС. Они являются частью комплексной терапии сердечной недостаточности. Если она развивается на фоне пневмонии или других тяжелых инфекций, гликозиды сочетают с противомикробными средствами, витаминотерапией, противогистаминными и др. При наличии миокардита их применяют совместно со стероидными и нестероидными противоспалительными средствами. При тяжелых отеках используют диуретики. Кортикостероиды, диуретики (за исключением калийсберегающих) способствуют выведению калия, что усиливает токсические эффекты гликозидов. Для устранения дефицита калия назначают препараты калия (калия хлорид, аспаркам, панангин, калия оротат), пищевые продукты, богатые калием (печеный картофель, сушеные фрукты и др.). Эффективность гликозидов повышают анаболические ЛС, усиливающие синтез белка, витамины группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, фолиевая кислота), витамины А, С, Е, кокарбоксилаза. стимулирующие белковый, углеводный, липидныйобмен, окислительно-восстановительные процессы и энергообразование, ингаляция кислорода, уменьшающая гипоксию миокарда.

Интоксикация сердечными гликозидами обычно развивается при неправильном дозировании, повышенной чувствительности, при комбинировании с препаратами, вызывающими гипокалиемию, с препаратами кальция. Механизм развития токсического эффекта связан с резким угнетением транспортной АТФ-азы, результатом чего является избыточная потеря К+ клетками миокарда и чрезмерное повышение концентрации Са++. Это приводит к нарушению мембранных процессов (поляризации и деполяризации), угнетению обмена веществ. Функция миокарда ослабевает и усиливается сердечная недостаточность. Резко угнетается проводимость, может развиться блокада сердца. Повышение автоматизма вызывает появление множественных эктопических очагов возбуждения и нарушений сердечного ритма. Эти эффекты усиливаются нейротропными влияниями: перевозбуждение вагуса, выделение избыточного количества катехоламинов.

Симптомыинтоксикации подразделяют на следующие группы: 1) кардиальные — нарушения ритма (экстрасистолия). резкая брадикардия, затем тахикардия, признаки атрио-вентрикулярной блокады на ЭКГ, нарастание сердечной недостаточности; 2) диспептические расстройства — потеря аппетита, тошнота, рвота, боли а животе; 3) нарушение зрения — ксантопсия (окраска предметов в желтый цвет), нарушение восприятия размеров тел, появление колец или шаров перед глазами (связаны с невритом зрительного нерва); 4) нервно-психические — слабость, бессоница, головная боль, головокружение, спутанность сознания, нарушение речи,

Неотложная помощь при интоксикации. Необходимо отменить препарат, промыть желудок, назначить внутрь активированный уголь, солевое слабительное. Для химической нейтрализации гликозида назначают унитиол в/м. Для восполнения потери калия применяют калия хлорид, аспаркам, панангин, калия оротат, раствор глюкозы с инсулином для лучшего проникновения калия в клетки. Избыток кальция можно нейтрализовать введением натрия цитрата, этиленаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), тетацина-кальция. Для нормализации ритма сердца применяют лидокаин, верапамил, этмозин, дифенин.

Неудачи при лечении сердечными гликозидами чаще всего бывают при неправильном подборе доз и нарушении принципов гликозидной терапии. Отсутствие успеха может быть связано с тем, что резервы миокарда исчерпаны, а тяжелые нарушения электролитного баланса приводят к интоксикации уже после первых приемов гликозида. Повышенная чувствительность к гликозидам бывает при активном ревматизме, при синих врожденных пороках сердца у детей (стеноз устья легочной артерии, тетрада Фалло). При инфекционно-аллергическом миокардите, наоборот, нередко наблюдается резистентность к гликозидам.

Сердечные гликозиды противопоказаны при нарушении сердечной проводимости, блокаде атрио-вентрикулярного узла, аритмии желудочков, дефиците калия.

Источник: studopedia.info

Сердечные гликозиды — безазотистые соединения растительного происхождения, характеризующиеся кардиотоническим действием. Данные препараты играют исключительно важную роль в терапии больных с острой и хронической сердечной недостаточностью любого генеза. Названная патология занимает одно из первых мест в общей структуре заболеваемости у детей, подростков и взрослых, а также среди причин смертности и инвалидности людей.

Сердечные гликозиды содержатся в нескольких видах наперстянки (шерстистая, пурпуровая, ржавая и пр.), ландыше майском, горицвете весеннем, строфанте, обвойнике греческом, морском луке, олеандре, желтушнике раскидистом и других растениях. Из них основное значение имеет наперстянка. Из ее листьев получают химически чистые гликозиды: дигитоксин (из наперстянки пурпуровой), дигоксин, целанид (изоланид) и ацетилдигитоксин(адацин) (из наперстянки шерстистой). К числу химически чистых препаратов относится и строфантин, получаемый из семян тропических многолетних лиан — строфанта гладкого и строфанта Комбе. Выпускают их в виде таблеток и ампулированных растворов, содержащих точно известные количества активного вещества без каких-либо примесей. Но наряду с ними выпускают и новогаленовые препараты: коргликон из листьев майского ландыша, содержащий сумму его гликозидов, основным из которых является конваллятоксин; адонизид из травы горицвета весеннего, содержащий гликозиды цимарин и адонитоксин. Они тоже очищены от примесей, но не строго дозированы. Очень редко-, но все же принимают и галеновый препарат — порошок из высушенных листьев наперстянки (пурпуровой), содержащей не только ее гликозиды, но и балластные «вещества (сапонины и др.), способные раздражать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и нарушать всасывание гликозидов. Основной недостаток новогаленовых препаратов заключается в их непостоянной активности: Начинают входить в практику полусинтетические сердечные гликозиды, получаемые путем включения активных радикалов в естественные гликозиды. К числу таких препаратов относятся: бета-метилдигоксин, строфантидина ацетат и др.

У всех сердечных гликозидов принципиально одинаковое химическое строение. Молекула состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). Носителем биологической активности гликозидов является агликон, в котором различают два циклических компонента: стероидный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Если в молекуле лактоновое кольцо пятичленное, то гликозид называют карденолидом; если оно шестичленное, то его называют буфадиенолидом, так как они обнаружены в секрете из кожных желез жаб (Ви/о). Молекулы агликона могут быть полярными и неполярными в зависимости от количества в них полярных (кетоновых и спиртовых) групп. Полярные гликозиды (строфантин, конваллятоксин) содержат по 4—5 таких групп, относительно полярные (дигоксин, целанид) — по 2—3 группы, а неполярные (дигитоксин) — не более одной. Чем более полярна молекула, тем больше ее растворимость в воде и меньше — в липидах. Это имеет существенное значение для фармакокинетики препаратов и дабаемых ими эффектов. По степени растворимости в липидах сердечные гликозиды можно расположить в следующем порядке: дигитоксин → ацедоксин → бета-метилдигоксин → дигоксин → целанид → строфантин → конваллятоксин.

Гликон у большинства гликозидов представлен либо специфическими (Д-дигитоксоза, Д-цимароза, Д-олеандроза и др.), либо неспецифическими (Д-глюкоза, Д-рамноза, Д-ксилоза, Д-фруктоза) широко распространенными в природе сахарами. От гликона также в определенной степени зависят фарма-кокинетические свойства сердечных гликозидов и их активность.

Путь введения сердечных гликозидов. Внутрь вводят только неполярные хорошо всасывающиеся гликозиды: дигитоксин, дигоксин, ацедоксин, бета-метилдигоксин; полярные же, плохо всасывающиеся, — строфантин, конваллятоксин, назначают только парентерально, в основном внутривенно.

Поскольку сердечные гликозиды, с одной стороны, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, а с другой, — могут образовать невсасывающиеся комплексы с компонентами пищи, рекомендуется их назначать внутрь через 1—1,5 ч после еды.

Всасывание галеновых препаратов происходит хуже химически чистых гликозидов, так как балластные вещества, содержащиеся в них, задерживают усвоение сердечных гликозидов. При застое в системе воротной вены всасывание названных веществ происходит очень медленно, особенно если они применяются в виде порошка листьев наперстянки.

Ректально сердечные гликозиды в настоящее время практически не применяют, так как имеется большой выбор препаратов для инъекций. К тому же всасывание сердечных гликозидов из прямой кишки происходит медленно, а раздражение слизистой оболочки может быть интенсивным.

Растворимые в воде сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин, изоланид) при острой сердечной недостаточности вводят внутривенно. Перед введением ампулированный раствор препарата разводят в 10—20 мл изотонического раствора натрия хлорида (0,85%) или глюкозы (5%).

Более высокая концентрация гликозида в крови после введения в вену и быстрое ее достижение, с одной стороны, способствует скорейшему появлению терапевтического эффекта, а с другой — усиливают опасность передозировки и появления интоксикации. Поэтому необходимо вводить препарат медленно; даже в самых экстренных случаях введение должно продолжаться 2—5 мин, чтобы успело произойти разведение препарата во всей массе циркулирующей крови. При резком снижении артериального давления и спадении вен раствор сердечных гликозидов детям иногда вводят в уздечку языка (объем раствора не должен превышать 1-2 мл). Эта область имеет хорошее кровоснабжение, и всасывание произойдет быстро. Иногда строфантин И дигоксин вводят внутримышечно. Но этот способ введения малорационален, так как всасывание гликозидов происходит медленно, а в мышце возникают деструктивные изменения, и сама инъекция очень болезненна.

В крови сердечные гликозиды могут находиться в свободной и связанной с белками (преимущественно с альбуминами) форме. При этом следует отметить строгую закономерность: чем менее полярен гликозид, тем больше он связан с белками плазмы.

В связи с этим строфантин и конваллятоксин (содержащийся в коргликоне) очень быстро попадают в ткани из кровеносного русла, с чем и связано быстрое начало их действия.

Низкое содержание белков в плазме крови детей, особенно альбуминов, а также у больных при патологии печени и почек (нефротический синдром, гепатит) уменьшает связанную фракцию сердечных гликозидов, что сказывается на их дальнейшей кинетике и эффективности.

Неодинаковая способность разных гликозидов связываться с белками плазмы определяет и разную скорость поступления их в ткани, так как проникает только свободная фракция названных веществ.

Сердечные гликозиды поступают практически во все ткани организма, хотя и в разной степени, что связано с неодинаковым кровоснабжением тканей, разным содержанием в них липоидов и белков, качеством этих Компонентов в тканях, наличием в них специальных рецепторов, а также с физико-химическими свойствами самих препаратов.

Скорость распределения и связывания сердечных гликозидов в тканях может меняться при патологических состояниях. Например, при тиреотоксикозе она повышена, а при гипотиреозе — снижена. Соответственно и концентрация дигоксина в плазме таких больных ниже или выще, чем у людей с нормально функционирующей щитовидной железой.

Сердечные гликозиды накапливаются в скелетных мышцах, связываясь с их белками. В них возникает своеобразное депо названных веществ. У истощенных больных с плохо развитой мускулатурой или у детей с меньшим содержанием мышечной ткани в организме (25% у новорожденных и 43% у взрослых) уровень сердечных гликозидов, в том числе и величина свободной фракции в плазме крови, оказываются выше, чем у людей с хорошо развитой мускулатурой.

Элиминация сердечных гликозидов осуществляется путем биотрансформации и экскреции препарата печенью, почками и кишечником.

К числу основных лечебных эффектов названных препаратов следует отнести: положительный инотропный (увеличение силы сердечных сокращений) и отрицательный хронотропный (урежение частоты сердечных сокращений).

Сердечные гликозиды взаимодействуют с сарколёммной Na+, К+-АТФазой, являющейся рецептором для эндогенных дигиталисоподобных веществ — кардиодигинов. Кардиодигины — олигопептиды, вырабатывающиеся в гипоталамусе, их структура и функция сейчас интенсивно изучается. Положительный инотропный эффект гликозидов обусловлен угнетением Na+, К+-АТФазы примерно на 35%. Следует подчеркнуть, что у детей сродство рецепторов к сердечным гликозидам меньше, чем у взрослых.

Существует ряд представлений о возможном механизме ингибирования Na, К+-АТФазы сердечными гликозидами:

1) прямое влияние, например, за счет нарушения связывания АТФ с молекулой фермента;

2) аллостерическое влияние, например, гликозид может связаться с фосфолипидами мембраны непосредственно вблизи от активных центров фермента и этим изменить его конформацию и подвижность.

Торможение Na+, К+-насоса приводит к увеличению внутриклеточного Na+ и в связи с этим Са2+, за счет активности Na+, Са2+ обменного механизма. В концентрации более 10~6 М в цитоплазме Са2+ устраняет тропомиозиновую депрессию актомиозина, активирует АТФазу миозина, следствием чего и является увеличение силы сокращений миофибрилл. При уменьшении тормозящего влияния сердечных гликозидов — эффект исчезает, а при угнетении активности фермента более чем на 60% появляется токсический эффект.

Сердечные гликозиды увеличивают поступление Са2+ в кардиомиоциты также за счет других механизмов:

1. Гликозиды вызывают конформационные изменения компонентов клеточной мембраны, нарушая этим удержание Са2+ в мембранных пулах и делая мембрану более проницаемой для него.

2. Проникая внутрь клетки, сердечные гликозиды увеличивают мобилизацию внутриклеточного Са2+ из саркоплазматического ретикула и митохондриальных мембран.

3. Сердечные гликозиды обеспечивают транспорт Са2+ в клетку за счет образования с ним во внеклеточной среде хелатных комплексов.

Сердечные гликозиды влияют и на уровень внутриклеточного К+, играющего важную роль в синтезе макроэргов, сократительных белков, в поляризации клеточных мембран, ликвидации внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза.

Угнетая Na+, К+-АТФазу в миокарде и других тканях (в частности, в скелетных мышцах), они нарушают этим возврат К+ в клетку, что может привести к гипокалигистии, наблюдаемой от приема токсических доз. Снижая поступление К+ в клетку, сердечные гликозиды увеличивают его внеклеточный уровень, приводя к гиперкалиемии.

Между тем терапевтические дозы сердечных гликозидов увеличивают содержание этого иона в клетке. Сказывается ликвидация сердечными гликозидами гиперадьдостеронемии, имеющей место при сердечной недостаточности.

Улучшение гемодинамики способствует метаболизму альдостерона в печени, снижению секреции ренина, активирующего ангиотензин — альдостероновую систему, а также за счет снижения реакции почек на минералокортикоиды (проявление антагонизма с этими гормонами). Нормализация уровня минералокортикоида в организме устраняет чрезмерную экскрецию К+, что сопровождается возрастанием содержания данного иона в плазме крови и в тканях.

Существенное значение в фармакодинамике сердечных гликозидов имеет и их способность нарушать обратный захват катехоламинов пресинаптическими окончаниями адренергических нервных волокон и увеличивать их высвобождение из лабильного депо. Обнаружено, что гликозиды повышают активность и других медиаторов (см. ниже). Это нейротропное действие сказывается на деятельности сердечно-сосудистой и нервной систем.

Только что рассмотренные механизмы воздействия сердечных гликозидов на обмен Са2+, Na+, К+, энергетический баланс клеток и др. являются основой их кардиотонического действия.

Увеличивая силу сердечных сокращений, другими словами, ликвидируя гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью, сердечные гликозиды одновременно вызывают брадикардию, то есть отрицательный хронотропный эффект.

Урежение сокращений в основном связано со стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва. Рефлексы с барорецепторов потенцируются нейротропными эффектами сердечных гликозидов. Они сенситизируют барорецепторный механизм в каротидном синусе и в афферентных волокнах, идущих от названных рецепторов, регистрируется учащение спонтанной импульсации. В результате активируется центр блуждающего нерва, возрастает импульсация по его эфферентным холинергическим волокнам, иннервирующим сердце. Параллельно сердечные гликозиды увеличивают освобождение ацетилхолина из окончаний и возникает вагомиметический эффект. В результате замедляется синусовый ритм и атриовентрикулярное проведение, подавляется автоматизм в эктопических очагах предсердий, укорачивается период рефрактерное мышечных клеток предсердий. Кроме того, сенситизация барорецепторов усиливает тормозящее влияние идущей от них импульсации на гипоталамические отделы, что уменьшает поток симпатических импульсов к сердцу. Это также способствует замедлению ритма, проводимости и понижению возбудимости.

По выраженности положительного инотропного и отрицательного хронотропного действия сердечные гликозиды отличаются друг от друга.

Допускают, что эти различия отчасти связаны с неодинаковым вмешательством сердечных гликозидов в функцию медиаторных систем. Например, у части больных с сердечно-сосудистой патологией нарушена функция блуждающего нерва; у них брадикардия выражена в меньшей степени или полностью отсутствует.

Огромная значимость сердечных гликозидов заключается в том, что, увеличивая силу и уменьшая частоту сердечных сокращений больного сердца, эти препараты одновременно снижают его потребность в кислороде и расходование энергии. Как было сказано выше, с одной стороны, под влиянием сердечных гликозидов происходит нормализация энергетического обмена за счет прямого и опосредованного (через калий) влияния на последний. Этому способствует и увеличение диастолы, во время которой происходит доставка к сердечной мышце кислорода и необходимых ей питательных веществ. С другой стороны, компенсированный недостаток энергии нормализует работу ионных насосов, обеспечивающих удаление Са2+ из цитоплазмы клетки во внеклеточное простобеспечивающих удаление Са из цитоплазмы клетки во внеклеточное пространство (экструзию), а также в саркоплазматический ретикулум и митохондрии (секвестрацию). Этим гликозиды ликвидируют неполное расслабление во время диастолы (гиподиастолию), а следовательно, неоправданный расход энергии. Кроме того, устраняется вызываемая кальцием активация протеолитических ферментов, приводящая к возникновению микронекрозов.

Более сильные сокращения сердца полнее выталкивают кровь из его полостей, уменьшается остаточный объем крови, растяжение миокарда, а в связи с этим и затраты энергии на его сокращение.

Итак, сердечные гликозиды в терапевтических дозах вызывают положительный инотропный и отрицательный хронотропный эффекты. При этом увеличивается минутный объем сердца, что может повысить общее артериальное давление, особенно если оно было низким у больного с сердечной недостаточностью. Одновременно происходит разгрузка венозной части большого круга кровообращения и снижается венозное давление в нем. Это уменьшает приток крови к сердцу (то есть преднагрузку), его растяжение во время диастолы, а следовательно, и напряжение, которое необходимо производить мышце сердца для выталкивания крови из его полостей. В результате уменьшается остаточный объем крови, снижается ее давление на стенку желудочков во время диастолы, устраняется сдавление сосудов под эндокардом, улучшается кровообращение сердца, устраняется его ишемия. Это в свою очередь улучшает обмен миокарда, сдвигая его в аэробную сторону и увеличивая образования АТФ.

Улучшение кровотока в большом круге кровообращения способствует разгрузке малого круга, снижению давления в его сосудах; при этом уменьшается опасность усиленной эксудации жидкости в просвет альвеол (то есть отека легких) и улучшается газообмен. В результате в артериальной крови содержание кислорода возрастает, а углекислоты — снижается; исчезает цианоз, снижается возбудимость дыхательного и сосудодвигательного центров. Это устраняет одышку у больных с тяжелой степенью сердечной недостаточности и высокое периферическое сопротивление сосудов (то есть постнагрузку). Дыхание у больного становится реже и глубже, нормализуется скорость кровотока. Это улучшает доставку кислорода тканям, ликвидирует в них гипоксию и метаболический ацидоз.

Улучшение гемодинамики, в частности, уменьшение застоя в венах большого круга кровообращения не только уменьшает образование отеков, но и в связи со снижением гидростатического давления способствует их рассасыванию. В почках усиливается процесс фильтрации и образования первичной мочи. Как указывалось выше, снижается активность альдостерона, то есть его способность задерживать натрий и воду в организме, выводить калий, в результате чего увеличивается диурез, натрийурез и уменьшается потеря калия.

Сердечные гликозиды назначают: с лечебной целью при хронической систолической форме сердечной недостаточности; при острой сердечной недостаточности; профилактически для предотвращения развития сердечной недостаточности при пневмониях, токсикозах, некоторых отравлениях и т. п.; при суправентрикулярной (но не вентрикулярной!) тахикардии.

Синергисты сердечных гликозидов. Назначение вместе с сердечными глико-зидами их синергистов имеет смысл только в том случае, если получен эффект от назначения самих гликозидов. Нужно помнить, что синергисты гликозидов потенцируют их действие только тогда, когда либо нарушены процессы жизнедеятельности миокарда, на которые синергист способен оказать влияние, либо тогда, когда его содержание в организме снижено. Из приведенного ниже перечня синергистов одновременно с гликозидами назначают, как правило, не более 1-2. К этим препаратам относят витамины: В (кокарбоксилаза), В3, В6, Вс и Е, стероидные анаболизанты (неробол и др.), а также калия оротат, метилурацил, панангин/аспаркам, поляризующие смеси (калия хлорид, инсулин, глюкоза).

Противопоказания к назначению сердечных гликозидов. Относительные: резкая брадикардия, групповые экстрасистолы, значительная гипокалиемия и гиперкальциемия, выраженное нарушение атриовентрикулярной проводимости. Абсолютные: интоксикация указанными препаратами. Гипертрофическая миокардиопатия, в том числе у новорожденных от матерей, страдающих сахарным диабетом.

При применении сердечных гликозидов примерно в 20—25% больных возникают нежелательные эффекты.

Симптомы, возникающие при интоксикации сердечными гликозидами, условно делят на кардиальные и внекардиальные.

К кардинальным проявлениям интоксикации (51—90%) относят: нарушение ритма (начальные признаки: брадикардия, на ЭКГ — снижение S-T; синусовая аритмия с удлинением интервала P-Q, отрицательные Т; вслед за ним возникают узловые и предсердные экстрасистолы, предсердная тахикардия, AV-блок), возобновление сердечной и проявление признаков коронарной недостаточности.

К внекардиальным симптомам интоксикации относят:

1) диспепсические (75-90%): потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боли в животе;

2) неврологические (30-90%): утомление, головная боль, мышечная слабость, расстройство зрения, страх, бред, галлюцинации, судороги;

3) смешанные (37%);

4) крайне редко встречающиеся: тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм и др.

Механизм интоксикации сердечными гликозидами связан с сильным (примерно на 60% и более) угнетением функции мембранной Na+, К+-АТФазы в сердце, центральной нервной системе и других органах.

Тормозя активность Na+, К+-насоса в сарколемме кардиомиоцитов токсические дозы сердечных гликозидов нарушают этим удаление из клетки Na+, попавшего в нее в процессе возбуждения, и возврат К+, вышедшего из нее в момент реполяризации мембраны.

Развивается гипокалигистия, и без того имеющая место при сердечной недостаточности (60—80 мг на 100 г ткани миокарда при норме 200-250 мг), как следствие возникновения гиперальдостеронизма. Гипокалигистия приводит к снижению поляризации клеточной мембраны (этому способствует и задержка Na+ внутри клетки). Так как потенциал покоя оказывается ниже нормы, то во время возбуждения и величина потенциала действия снижена, поэтому нарушается процесс сопряжения изменений потенциала мембраны с сокращением миофибрилл. Гипокалигистия отрицательно сказывается на синтетических процессах в миокарде: снижается образование гликогена, АТФ, белка. Наконец, часть отсутствующих ионов калия замещается ионами водорода, в результате развивается внутриклеточный ацидоз, сопровождаемый внеклеточным алкалозом. Все эти явления ведут к постепенно нарастающей слабости сократительной деятельности сердца — гипосистолии.

Мембранная Na+, К+-АТФаза различных клеток в сердце имеет неодинаковое сродство к гликозидам. Причем АТФаза клеточных мембран проводящей системы сердца в 2,5 раза чувствительнее, чем соответствующий энзим миоцитов миокарда. Это обстоятельство является причиной того, что первыми симптомами интоксикации сердечными гликозидами являются нарушения проводимости (отрицательное дромотропное действие), то есть возникновение разных форм блоков. Особенно интенсивно при интоксикации гликозидами нарушено проведение в атриовентрикулярном узле, что является следствием повышения активности блуждающего нерва. Этому способствует облегчение освобождения ацетилхолина большими концентрациями сердечных гликозидов. Кроме того, сердечные гликозиды, изменяя подвижность липидов биомембран, увеличивают проницаемость последних, что на фоне ингибиции Na+, К+-АТФазы элементов проводящей системы и увеличения в них соотношения Na+/K+ способствует поступлению Са2+ в клетки в обмен на Na+. В результате в некоторых клетках, в частности, в волокнах Пуркинье появляется спонтанная деполяризация (характерная для автоматически функционирующих Р-клеток-синусового узла). Это и объясняет появление эктопических очагов возбуждения в желудочках, экстрасистолии (батмотропное действие). Их развитию способствует брадикардия, снижение потенциала действия в клетках синусового узла; распространение его с декрементом позволяет медленно развивающейся спонтанной деполяризации в волокнах Пуркинье достичь порогового уровня, приводящего к возникновению потенциала действия (то есть к появлению автоматически функционирующих клеток), распространяющегося на соседние мышечные волокна.

Токсические дозы сердечных гликозидов снижают энергетические ресурсы миокарда (отчасти, как говорилось выше, из-за дефицита К+ в клетке), что нарушает удаление из хардиомиоцитов Са2+ в период диастолы (после завершения систолы) как путем экструзии через кальциевые каналы в клеточной мембране, так и путем депонирования в клетке. В результате уменьшается расслабление миофибрилл — возникает гиподиастолия. Кроме того, избыточная концентрация свободного Са2+ внутри клетки приводит к освобождению различных протеолитических ферментов из лизосом, что и приводит к структурным повреждениям клеток и к возникновению очагов некроза; это является еще одной из причин гипосистолии. Гиподиастолия и гипосистолия нарушают процесс изгнания крови из полостей желудочков, возрастает конечное диастолическое давление. В результате нарушается кровоток под эндокардом, что усугубляет ишемию миокарда. Частота сокращений не возрастает, так как повышена активность блуждающего нерва, и не компенсирует снижение сердечного выброса, как при сердечной недостаточности. При тяжелой интоксикации вновь развивается недостаточность кровообращения и все ее следствия: гипоксия, одышка, цианоз и пр.

В токсических дозах сердечные гликозиды оказывают вазоконстрикторное действие на любые сосуды в связи с их способностью освобождать катехоламины, что безусловно также неблагоприятно сказывается на работе сердца: повышение тонуса вен увеличивает преднагрузку, а повышение тонуса артерий увеличивает постнагрузку на сердце.

В работах последних лет показано, что важную роль в реализации токсических эффектов сердечных гликозидов играет их влияние на центральную и периферическую нервную систему.

Проникая в мозг, сердечные гликозиды взаимодействуют с Na+, К+-АТФазой на поверхности нейронов и окончаний их аксонов и тем самым изменяют активность нейромедиаторов и условия функционирования нейронов.

Влияние сердечных гликозидов на центральную нервную систему обусловливает возникновение не только нервно-психических нарушений при интоксикации ими, но и глазных (микро- и макропсия, нарушение цветоощущений, появление пятен в поле зрения и у. п.); диспепсических (освобождение дофамина в триггерной зоне приводит к тошноте, рвоте; освобождение норадреналина в пищевом центре — к потере аппетита и т. д.) и кардиальных симптомов, например, аритмий.

И наконец, важное значение имеет способность токсических доз сердечных гликозидов выраженно угнетать Na+, К+-АТФазу и в скелетных мышцах. При этом нарушается возврат калия в клетку и поэтому увеличивается уровень внеклеточного калия, что может привести к опасной гиперкалиемии, вызывающей нарушение сердечной деятельности.

Лечение интоксикации сердечными гликозидами. Все лекарства, устраняющие токсический эффект сердечных гликозидов, можно объединить в несколько групп:
1) препараты, уменьшающие всасывание гликозидов из желудочно-кишечного тракта — танин, вазелиновое масло, английская или карловарская соль, холестирамин (если речь идет о приеме через рот или гликозид участвует в гепатоэнтеральной циркуляции);
2) препараты, связывающие гликозиды, циркулирующие в крови, — унитиол, специфические антитела к этим гликозидам:
3) препараты, снижающие в крови и миокарде концентрацию кальция, угнетающего активность мембранной Na+, К+-АТ-Фазы — трилон Б, натрия цитрат;
4) препараты, устраняющие гиперкалиемию — инсулин с глюкозой, соли магния;
5) препараты, устраняющие симптомы интоксикации, в первую очередь аритмии — дифенин, лидокаин, атропин (последний при тяжелых формах брадикардиальных нарушений ритма) и другие симптомы, гипоксию — оксигенотерапия: судороги, бред, галлюцинации — аминазин, фенобарбитал и т. п.

Источник: internet-apteka.su

6

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ.

Это препараты, основное действие которых проявляется на сердце при его недостаточной функциональной способности.

Источниками их получения являются:

  • из растения строфанта (строфантин)

  • наперстянки (дигитоксин, дигоксин, целанид)

  • ландыша (коргликон)

  • синтетические препараты.

В химической структуре различают 2 части:

  1. агликон – основной компонент

  2. гликон – сахаристый остаток.

Агликон у всех гликозидов одинаковый, в основе химической структуры лежит полициклическая группа циклопентанпергидрофенантрена , в ней присутствует лактонная группировка, определяющая специфические эффекты сердечных гликозидов.

Гликон представляет собой сахаристую часть молекулы, присоединенную к агликону, она определяет различие гликозидов: у дигитоксина он состоит из 3 молекул дигитаксозы, у строфантина – из глюкозы и т.д.

Фармакокинетика – определяется прежде всего степенью полярности молекул, а она зависит от количества ОН- (гидроксильных групп ) в агликоне. На основе этого существуют три группы сердечных гликозидов:

1-Я группа – ПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – имеют 4-6 ОН-групп, находятся в диссоциированном состоянии (строфантин, коргликон). Их основные свойства:

  • хорошо растворимы в воде, но плохо в жирах

  • плохо всасываются в ЖКТ, биодоступность около 3-5%, поэтому внутрь не назначаются

  • плохо связываются с белками, активная фракция быстро оказывает лечебный эффект

  • выделяются через почки

  • назначаются внутривенно

2-я группа – НЕПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – находятся в недиссоциированном состоянии (дигитоксин, метилдигитоксин), имеют такие свойства:

  • плохо растворимы в воде, хорошо в жирах

  • хорошо всасываются в ЖКТ, биодоступность около 100%

  • в крови до 90% связаны с белками (альбуминами), то есть много неактивной фракции, медленное действие

  • большая их часть метаболизируется в печени, а затем выводится с почкой в виде неактивных метаболитов

  • участие в печеночно-кишечной циркуляции до 25%, что обеспечивает длительное пребывание препарата в организме

  • назначаются исключительно внутрь в таблетках.

3-Я группа – ОТНОСИТЕЛЬНО ПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – имеют немного ОН-групп, что придает им некоторую полярность (дигоксин, целанид), можно отметить следующие их свойства:

  • биодоступность около 40-50%

  • хорошо растворяются в воде и жирах

  • в печеночно-кишечной циркуляции участвует около 7-8%

  • назначается и в таблетках, и в ампулах

Таблетированные препараты назначаются по схеме насыщения (дигитализации), в их применении выделяют 2 периода: период дигитализации, период поддерживающих доз. Для таких препаратов важно применение понятия «коэффициент (квота) элиминации КЭ» – это количество препарата, которое метаболизируется и выводится из организма за 24 часа.

Чем выше квота элиминации, тем меньше опасность кумулирования (накопления) препарата в организме, это происходит в результате печеночно-кишечной циркуляции.

У строфантина КЭ=40-50% (нет кумуляции), дигитоксин (КЭ=7%) — тут при повторном назначении происходит кумуляция и может возникнуть опасность интоксикации.

Доза насыщения – это та доза препарата сердечного гликозида, при действии которого на организм достигается терапевтический эффект и не оказывается токсического действия.

Сердечные гликозиды оказывают однотипное действие на организм, главные эффекты реализуются в сердце:

  1. кардиотонический эффект (положительный инотропный) – увеличивается сила сердечных сокращений, растет систолическое давление

  2. отрицательный хронотропный эффект – замедляется ЧСС, брадикардия

  3. отрицательный дромотропный эффект – торможение проводимости миокарда

  4. токсический эффект при передозировке (положительный батмотропный эффект) – повышается возбудимость миокарда.

Рассмотрим влияние сердечных гликозидов на кардиомиоциты:

  • растет сила сердечных сокращений без повышения потребности миокарда в кислороде

  • положительный эффект на миозиновую АТФ-азу, улучшается энергетика сокращения

  • тормозится работа Nа-Са-оинообменника, который удаляет ионы кальция в обмен на ионы натрия

  • снижается активность Nа-К-АТФазы в терапевтических дозах на 5-7%

  • отсюда вытекают КЛИНИЧЕСКИЕ эффекты гликозидов:

  • усиливается сердечный выброс

  • растет скорость ковотока

  • лучше кровоснабжаются внутренние органы

  • уменьшаются симтомы сердечной недостаточности (падает венозное давление, отеки, исчезает акроцианоз).

Гликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяет

Гликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяетГликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяетГликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяет

Гликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяетГликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяетГликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяетГликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяет

Гликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяетн. Геринга

н. депрессор Н-ХР

каротидный синус

Гликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяетГликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяетГликон сахаристая часть сердечных гликозидов определяет

баро-R

дуги аорты

брадикардия

Влияние на клетки проводящей системы:

  • прямое торможение натрий-калиевой АТФазы

  • торможение реполяризации

  • торможение новой импульсной волны

  • рефлекторное возбуждение центра вагуса (брадикардия и снижение проводимости).

Клинически это проявляется противоаритмическим эффектом, миогенной дилятацией, гасятся гетеротопные очаги возбуждения, котогрые генерируют дополнительное возбуждение. Лечебное значение – при суправентрикулярных аритмиях.

Нежелательное побочное действие возникает при передозировках. Причиной является снижение потенциала покоя в клетках проводящей системы вследствие торможения активности более 10% натрий-калиевой АТФазы. При этом повышается возбудимость миокарда, что клинически проявляется гетеротопными очагами возбуждения. В желудочках он генерирует экстрасистолы, повышается возбудимость синусного узла и он выходит из-под контроля вагуса, формируются нарушения ритма сердца.

ЭКСТРАКАРДИАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ

ГЛИКОЗИДОВ.

  1. седативное действие – можно использовать для лечения неврозов растительные препараты сердечных гликозидов:

  • настойка ландыша

  • настой травы весеннего горицвета

  • микстура Бехтерева (горицвет весенний, бромид натрия, кодеин)

  1. мочегонное действие – вследствие усиления диуреза; тормозится реабсорбция натрия в проксимальных канальцах почек, угнетается натрий-калиевая АТФаза мембран клеток почечных канальцев, уменьшаются отеки.

КЛАССИФИКАЦИЯ сердечных гликозидов по ДЛИТЕЛЬНОСТИ действия.

  1. ПРЕПАРАТЫ БЫСТРОГО ДЕЙСТВИЯ:

  • строфантин

  • коргликон

  • при внутривенном применении максимум эффекта через 0,5-2 часа, латентный период 5-10 минут, длительность действия 8-12 часов.

  1. ПРЕПАРАТЫ СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ (относительной полярности):

  • дигоксин

  • целанид

  • применяется и внутрь и внутривенно:

  • внутривенно – максимум эффекта через 2-5 часа, латентный период 5-30 минут, длительность действия 10-12 часов

  • внутрь – максимум эффекта через 4-6 часов, латентный период 1-2 часов, длительность 24-36 часов.

  1. ПРЕПАРАТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (неполярные гликозиды):

  • дигитоксин

  • метилдигитоксин

  • только внутрь – максимальный эффект через 6-12 часов, латентный период 2-3 часа, длительность эффекта 2-3 дня.

ПОКАЗАНИЯ к применению сердечных гликозидов:

  1. острая сердечная недостаточность (строфантин, коргликон – внутривенно разводят в физ.растворе, или 5% глюкозе, вводят очень медленно)

  2. хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (тут гликозиды среднего и длительного действия, наименее опасен дигоксин)

  3. предсердная аритмия у больных с хронической сердечной недостаточностью.

ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ на ЭКГ.

  1. усиление сердечных сокращений – это отражает снижение QRS (кардиотоническое действие)

  2. брадикардия – увеличение интервала R-R

  3. замедление проводимости – рост интервала Р-Q в пределах возрастных норм

  4. уменьшение зубца Т или его “извращение”, то есть выравнивание, сглаживание коронарного Т, приближение к норме.

ИНТОКСИКАЦИЯ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ.

Причина – накопление сердечных гликозидов при повторном применении (кумуляция), наиболее опасны в этом отношении препараты средней и длительной продолжительности (дигитоксин, метилцистеин).

В основе клинической картины лежит повышение возбудимости миокарда.

При терапевтических дозах ингибируется 5-7% натрий-калиевой АТФ-азы мембран кардиомиоцитов. При угнетении более 10% возникает токсический эффект, снижается концентрация калия, уменьшается утечка К+ на наружной поверхности мембраны, возникают гетеротопные очаги возбуждения в миокарде, угнетение АВ-узла приводит к атриовентрикулярным блокадам.

КЛИНИКА.

Условно можно выделить 2 стадии отравления сердечными гликозидами:

  1. ранняя стадия – желудочковые экстрасистолии от гетеротопных очагов возбуждения, замедление АВ-проводимости, выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 в минуту – показатель передозировки)

  2. тяжелая стадия – здесь отмечаются такие симптомы:

  • усугубление сердечных аритмий (би- и тригеминии)

  • появление эктопических очагов в различных участках (политопные экстрасистолии)

  • мерцание и трепетание желудочков и предсердий (остановка сердца в диастолу)

  • смена брадикардии на тахикардию

ЛЕЧЕНИЕ:

  1. отмена препарата

  2. для предотвращения всасывания – активированный уголь, карболен, холестирамин

  3. функциональные антагонисты или антидоты (в молекуле Nа+К+-АТФ-азы активный центр для связывания натрия находится на внутренней поверхности мембраны, для калия – с наружной), поэтому чтобы активировать этот белок, нужно назначить препараты калия — калия хлорид вв капельно, панангин (аспаркам). Антидот – унитиол 5% внутривенно, трилон Б (ЭДТА) в водном растворе, хорошо связывается с кальцием. ДИГИБИД – это специфический антидот, препарат, образующий в крови водорастворимые соединения с ядом и выводится с мочой. Представляет собой очищенные Fab-фрагменты антител, полученные иммунизацией дигоксином.

  4. Симптоматическая терапия – борьба с аритмиями:

  • лидокаин (ксикаин)

  • дифенин.

Они не тормозят проводимость миокарда.

Источник: StudFiles.net


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.