Ингибиторы p2y12



Антитромбоцитарные  препараты в целом.  Клопидогрель в 2011 г. Рецепторы тромбоцитов

Хорошо известные отечественным клиницистам такие антитромбоцитарные препараты, как аспирин, клопидогрель и, в меньшей степени, тиклопидин, сейчас занимают прочное место в профилактике и лечении различных осложнений, связанных с атеротромботическими сосудистыми поражениями. Эти препараты включены во все действующие в настоящее время отечественные и международные рекомендации по лечению подобных пациентов.

Клопидогрель, в частности, рассматривается как неотъемлемый компонент лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС) — независимо от его варианта, независимо от того, проводится или нет реперфузионное лечение, и независимо от вида такого лечения; а также у больных, которым выполняется чрескожное коронарное вмешательство (ЧККВ) с использованием как непокрытых, так и, особенно, покрытых стентов. В острых ситуациях (ОКС, ЧККВ) обычно применяется нагрузочная доза клопидогреля (300 мг без ЧККВ или 600 мг — при его проведении), в последующем назначается стандартная поддерживающая дозировка — 75 мг/сут (в течение первой недели после ЧККВ при отсутствии повышенного риска кровоточивости может применяться доза  150 мг/сут, далее — также 75 мг/сут).


тимальная длительность лечения клопидогрелем после ОКС и/или ЧККВ остается предметом дискуссий. В международных рекомендациях указывается на желательную продолжительность не менее 1 года. Однако в последнее время просматривается тенденция к увеличению этого срока. Весьма впечатляют данные о том (The New England Journal of Medicine, 2010), что у больных, которым имплантирован покрытый стент, прерывание двойной антитромбоцитарной терапии (клопидогрель + аспирин) в сроки до 6 месяцев с момента имплантации ассоциировано с 30-кратным (!) увеличением риска стент-тромбоза в сравнении с теми, кто такую терапию продолжает получать. Если прерывание такого лечения происходит в срок 6–12 месяцев с момента имплантации стента, то риск также возрастает, правда, не столь значительно — «всего лишь» в 6 раз (!). Основываясь на этих соображениях, авторы этой работы указывают, что «двойная» антитромбоцитарная терапия у больных, которым имплантирован покрытый стент, при отсутствии значимых побочных эффектов может продолжаться и более года, до 18 месяцев и даже «неопределенно долго» («even indefinitely»). В случае необходимости добавления к клопидогрелю (или к двойной антитромбоцитарной терапии) гастропротекторных препаратов для снижения риска гастродуоденальной кровоточивости эксперты США (Journal of American College of Cardiology, 2011) рекомендуют использовать не омепразол, но, скорее, пантопразол или ранитидин.


Несмотря на то что применение знакомых нам антитромбоцитарных препаратов позволяет существенно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений (особенно у больных с ОКС/ЧККВ, а также после них), остаточный сердечно-сосудистый риск остается весьма высоким. Это в полной мере оправдывает усилия по поиску новых антитромбоцитарных средств, которые бы обладали более высокой клинической эффективностью (желательно, разумеется, без значимого повышения геморрагического риска).

Антитромбоцитарные препараты (наряду с антитромбиновыми, тромболитическими и пероральными антикоагулянтами) представляют один из классов антитромботических лекарственных средств. Класс антитромбоцитарных препаратов гетерогенен (представители различаются по механизмам действия, особенностям влияния на функцию тромбоцитов (Тр), биологическим, клиническим и побочным эффектам). В основе действия всех применяемых сейчас в мировой лечебной практике антитромбоцитарных препаратов лежит воздействие на рецепторы Тр. Эти рецепторы представляют собой структуры, расположенные на мембране Тр; они непосредственно участвуют в регулировании активации, адгезии и агрегации Тр. Выделяют несколько типов тромбоцитарных рецепторов (табл. 1). Блокирование некоторых из них составляет основу действия антитромбоцитарных препаратов. Антагонисты других типов рецепторов (например, таких, с которыми связываются коллаген, фактор Виллебранда, тромбоксан А2 (ТХА2)) либо пока не разработаны, либо еще не одобрены для клинического применения.


Ингибиторы p2y12

Рецепторы тромбоцитов P2Y12 и их роль

Мы сочли возможным указать в заглавии настоящей работы, что столь специфичный раздел проблемы (рецепторы Тр) адресован практикующему кардиологу. Это не случайно. Во-первых, в мировой медицинской литературе этот термин (рецептор P2Y12) широко используется уже несколько лет, и читающий клиницист может претендовать на знакомство с ним. Во-вторых, появляющиеся перспективы применения новых антитромбоцитарных препаратов тоже диктуют необходимость такого (пусть начального и краткого) ознакомления.

Рецепторы P2Y12 играют одну из важнейших ролей в активации Тр (включая агрегацию, секрецию, высвобождение из Тр факторов коагуляции, экспрессию молекул адгезии, конформационные изменения мембраны Тр с преобразованием их формы из дисковидной в отростчатую, взаимодействие Тр с лейкоцитами и др.). Ингибирование P2Y12-рецепторов Тр обеспечивает подавление перечисленных эффектов, уменьшает прокоагулянтный и провоспалительный потенциал Тр. Именно эти свойства препаратов, блокирующих P2Y12-рецепторы Тр, и лежат в основе их благоприятного влияния на прогноз у больных с атеротромботическими сосудистыми поражениями.

Варианты препаратов,  блокирующих P2Y12-рецепторы Тр:  общие вопросы

Эти препараты, обозначаемые также как ингибиторы АДФ, весьма разнородны (табл. 2).


Ингибиторы p2y12

В последние несколько лет наблюдается своеобразный всплеск интереса к внедрению новых препаратов этой группы (два из таких лекарственных средств — празу­грель и тикагрелор — в 2010 г. были включены в новые Рекомендации по реваскуляризации European Society of Cardiology). Пока, видимо, преждевременно говорить о том, что появление этих новых препаратов в полной мере знаменует «прорыв» в подходах к лечению больных с ОКС, получающих ЧККВ, а также лиц с плановым ЧККВ, однако несомненный интерес эти препараты вызывают. Их разработка была связана с тем, что исходно имевшийся в распоряжении инвазивных и неинвазивных кардиологов клопидогрель имел некоторые характеристики, которые стремились улучшить. К таким характеристикам относились следующие:

1. Клопидогрель представляет собой пролекарство. До 85 % от принятой внутрь дозы клопидогреля не претерпевает в организме изменений и выводится без преобразования в активный метаболит.

2. Оставшиеся около 15 % принятого внутрь клопидогреля активируются печеночными и кишечными изоэнзимами цитохрома Р (CYP) 450, что требует определенного времени.


к, при принятии внутрь единственной дозы 75 мг антитромбоцитарное действие препарата начинается спустя несколько часов; для достижения устойчивого подавления агрегации Тр требуется 3–7 дней; при использовании нагрузочной дозы 300 мг максимальный эффект на Тр развивается через 24–48 ч, а если используется нагрузочная доза 600 мг, то максимальный эффект развивается через 2 ч (Opie L., 2009).

3. Представлены данные о генетически обусловленных различиях в активности изоэнзимов CYP, что может обусловливать различия в степени и темпах преобразования клопидогреля в активный метаболит и потенциально вызывать гетерогенность ответа Тр на препарат (в т.ч. феномен резистентности к клопидогрелю).

Проблема резистентности к клопидогрелю

В ряде экспериментальных и клинических работ продемонстрирована зависимость антитромбоцитарного эффекта клопидогреля от генетических особенностей функционирования системы CYP: гомозиготность по изоэнзиму CYP 2С19 ассоциировалась с меньшим темпом активации клопидогреля (такие лица были обозначены как «слабые метаболизаторы» — «poor metabolizers»). Показано, что если таким лицам на фоне ОКС (особенно с выполнением первичного ЧККВ) либо на фоне планового ЧККВ проводится лечение клопидогрелем, то имеющийся у них генетически обусловленный более низкий темп активации клопидогреля может быть ассоциирован с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений. Распространенность гомозиготных по CYP 2С19 «слабых метаболизаторов» в общей популяции оценивается примерно в 3 % (среди белокожих — около 2 %, чернокожих — около 4 %, китайцев — 14 %).


FDA США в 2010 г. с учетом подобной информации указала на возможность использования генетических тестов для оценки приведенных особенностей CYP, а для лиц, которые идентифицированы как «слабые метаболизаторы», если им выполняется ЧККВ, предлагают «применение более высоких доз клопидогреля или использование альтернативных антитромбоцитарных препаратов» (имея в виду празугрель или тикагрелор).

Следует иметь в виду, что применение тестов, оценивающих функцию тромбоцитов (оценка индекса VASP (фосфорилирование вазодилататор-стимулированного фосфопротеина), турбодиметрическая агрегометрия, импедансная агрегометрия (Multiplate), исследование тромбоцитарного Р-селектина, VerifyNow, определение лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов и др.) по-прежнему не является официально рекомендованным подходом к выявлению резистентности к клопидогрелю ввиду их недостаточной стандартизованности, относительно невысокой чувствительности и дороговизны; эти методы используются пока в основном для научных целей.

Практически важной, несомненно, является информация, полученная в масштабном генетическом исследовании более 6000 больных из известных исследований с клопидогрелем — CURE и ACTIVE-A, представленная в конце 2010 г.


re G. et al. (NEJM, 369, 1704-1714). В этом анализе показано, что как лица, монозиготные по CYP 2С19 — «слабые метаболизаторы», так и больные, обозначенные как «чрезмерные метаболизаторы», демонстрировали при ОКС (ведение без ЧККВ) столь же благоприятные эффекты клопидогреля и такую же его переносимость, что и пациенты с обычным профилем активности CYP («нормальные метаболизаторы»). Авторы анализа интерпретируют эти данные как свидетельство того, что для лиц с ОКС, которых ведут консервативно (без ЧККВ), генетический профиль CYP клинического значения для решения вопроса о назначении клопидогреля не имеет — его следует применять в соответствии со стандартными рекомендациями. Для тех же, кому проводилось лечение ОКС с применением ЧККВ, данные этого анализа сочтены недостаточными, сделан вывод о необходимости дополнительного изучения этого вопроса.

Празугрель, как и клопидогрель, является пролекарством, однако в отличие от клопидогреля его преобразование в активный метаболит происходит значительно быстрее и полнее; в этом процессе участвуют ферменты — эстеразы; он в значительно меньшей степени зависит от генетических особенностей системы CYP. Проблема резистентности к празугрелю пока широко не обсуждается.

Тикагрелор является исходно активным веществом, не требует для реализации своих биологических эффектов на P2Y12-рецепторы Тр активации системой CYP; данные о генетической вариабельности ответа на него и о резистентности к нему не представлены.


Сравнительная  характеристика  новых блокаторов P2Y12-рецепторов Тр празугреля  и тикагрелора  с клопидогрелем

Ниже приведена краткая характеристика некоторых из имеющихся на момент подготовки настоящей статьи данных о празугреле и тикагрелоре. Были отобраны лишь некоторые данные, которые могут быть интересны практикующему кардиологу.

Празугрель  (представитель тиенопиридинов)

Нагрузочная доза — 60 мг, поддерживающая — 10 мг/сут.

Кратность приема — 1 раз в сутки.

Период полувыведения = длительности жизни тромбоцита (около 7 дней).

Длительность отмены перед аортокоронарным шунтированием7 дней.

Антитромбоцитарный эффект — при использовании нагрузочной дозы 60 мг и поддерживающей дозы 10 мг/сут — более быстрый, мощный и длительный в сравнении с клопидогрелем в нагрузочных дозах 300 и 600 мг и поддерживающих — 75 и 150 мг/сут.

Основное исследование в сравнении с клопидогрелем: TRITON-TIMI 38 (двойное слепое, рандомизированное, контролируемое; 13 608 больных с разными вариантами ОКС, которым планировалось проведение ЧККВ; из них 74 % — с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без элевации ST, длительность — 14,5 мес.). В добавление к стандартной терапии рандомизация на прием празугреля 60 мг, затем 10 мг/сут; либо клопидогреля 300 мг, затем 75 мг/сут.


Результаты: в группе празугреля в сравнении с группой клопидо­греля:

— значимое снижение риска первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть + несмертельный инфаркт миокарда + несмертельный инсульт) — 9,9 против 12,1 %, р < 0,001, преимущественно за счет несмертельного инфаркта мио­карда;

— достоверное снижение риска стент-тромбоза — 1,1 против 2,4 %, р < 0,001;

— отсутствие снижения общей смертности и частоты инсультов;

— увеличение риска больших кровотечений — 2,4 против 1,8 %, а также жизнеопасных и смертельных кровотечений;

— особенно значимое увеличение риска кровоточивости — у лиц в возрасте старше 75 лет, у имеющих массу тела менее 60 кг, у больных с перенесенными инсультами или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе, у тех, кому выполнялось аортокоронарное шунтирование;

— неожиданная находка — повышение риска метастазирования рака кишечника, р = 0,03.

Одобрение FDA, США — одобрен в 2010 г. для лечения больных с ОКС, которым проводится ЧККВ.

Включение в рекомендации: включен в Европейские рекомендации по реваскуляризации (2010) и Рекомендации США по лечению ОКС без элевации ST (2011).


Проводятся исследования: TRILOGY ACS — в сравнении с клопидогрелем, у больных с ОКС, которых лечат без использования ЧККВ (поддерживающая доза празугреля — 5–10 мг/сут).

Тикагрелор (не тиенопиридин, представитель нового класса анти-Тр препаратов)

Нагрузочная доза — 180 мг, поддерживающая — 90 мг/сут.

Кратность приема — 2 раза в сутки.

Период полувыведения — 7–12 часов.

Длительность отмены перед аортокоронарным шунтированием — 3 дня.

Антитромбоцитарный эффект — при использовании нагрузочной дозы 180 мг и поддерживающей дозы 90 мг/сут — более быстрый, мощный и длительный в сравнении с клопидогрелем в нагрузочных дозах 300 и 600 мг и поддерживающих — 75 и 150 мг/сут.

Основное исследование в сравнении с клопидогрелем: PLATO (двойное слепое, рандомизированное, контролируемое; 18 624 больных с разными вариантами ОКС, которым планировалось проведение ЧККВ; длительность — 12 мес.). В добавление к стандартной терапии рандомизация на прием тикагрелора 180 мг, затем 90 мг/сут; либо клопидогреля 300–600 мг, затем 75 мг/сут.

Результаты: в группе тикагрелора в сравнении с группой клопидогреля:

— значимое снижение риска первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть + несмертельный инфаркт миокарда + несмертельный инсульт) — 9,8 против 11,7 %, р < 0,001;

— достоверное снижение риска повторного инфаркта — 5,8 против 6,9 %, р = 0,005;

— достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности — 4,0 против 5,1 %, р = 0,001;

— достоверное снижение общей смертности — 4,5 против 5,9 %, р < 0,001;

— отсутствие различий в частоте больших кровотечений — 11,6 против 11,2 %;

— повышение риска кровотечений у тех больных, которым выполнялось аортокоронарное шунтирование;

— неожиданная находка — повышение частоты одышки и вентрикулярных пауз.

Одобрение FDA, США — ожидается в 2011 г.

Включение в рекомендации: включен в Европейские рекомендации по реваскуляризации (2010).

Проводятся исследования: PEGASUS — в сравнении с плацебо, у постинфарктных больных, которые получают лечение аспирином.

Как видим, оба новых препарата, блокирующих P2Y12-рецепторы Тр, обладают более быстрым и сильным действием на Тр в сравнении с клопидогрелем. Каждый из препаратов имеет по одному (пока — только по одному!) крупному исследованию, где он сравнивался с клопидогрелем у больных с ОКС, получавших лечение с использованием ЧККВ; в этих исследованиях новые препараты по первичным конечным точкам выиграли у клопидогреля, что и явилось основанием для начала включения их в мировые рекомендации по лечению соответствующих категорий больных. В Украине оба препарата пока не представлены. Следует отметить, что по каждому из них имеется ряд вопросов, которые могут быть предметом для особого обсуждения.

Так, по празугрелю в исследовании TRITON-TIMI 38 это:

— использование явно недостаточной нагрузочной дозы клопидогреля (не 600 мг, как должно при ЧККВ, а лишь 300 мг);

— отсутствие снижения общей смертности;

— значимое повышение различных аспектов геморрагического риска;

— повышение риска онкологического метастазирования (?).

По тикагрелору в исследовании PLATO это:

— повышение риска кровотечений у лиц, которым выполнялось аортокоронарное шунтирование;

— повышение частоты одышки и вентрикулярных пауз (?).

Следует отметить, что оба новых препарата пока изучены лишь для категорий больных, которые получали инвазивное лечение ОКС. Остается пока неисследованной сфера их применения у лиц, которым такое лечение не проводится (у получающих тромболитическую терапию либо у вообще остающихся без реперфузионного лечения). Неясно также место этих препаратов при плановых ЧККВ.

В целом, суммируя данные о новых препаратах, блокирующих P2Y12-рецепторы Тр, можно говорить о том, что их появление в мировой (в скором времени, возможно, и отечественной) клинической практике должно расширить спектр врачебных возможностей у больных с высоким атеротромботическим риском. В то же время пока сложно прогнозировать, что их внедрение в ближайшей перспективе значимо ослабит позицию ведущего представителя этого класса препаратов — клопидогреля.

Источник: www.mif-ua.com

Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия [1, 2]. В основе различных клинических проявлений сосудистой патологии лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба [3]. В этой связи снижение риска развития тромботических осложнений является главной задачей, которую должен ставить перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено — действие антиагрегантов, свертывающая система — зона действия антикоагулянтов, фибрин — действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запуская коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований по вторичной профилактике и 6 исследований по первичной профилактике назначение антиагрегантной терапии позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда и нефатального инфаркта мозга на 23% [4]. Данный метаанализ подтверждает, что ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза должна отводиться антиагрегантам.

Антиагреганты — лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Однако в ходе многолетней практики и клинических исследований эффективность была подтверждена только для ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), блокаторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) — Р2Y12 (клопидогрел, прасугрел*, тикагрелор), ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамола) и антагонистов гликопротеинов IIb–IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, тирофибан*, эптифибатид). Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).

История создания класса началась с обнаружения антитромбоцитарных свойств АСК. В 1987 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных с инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В исследовании была доказана эффективность АСК в отношении повторного инсульта [5]. Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрили АСК для лечения больных после инсульта. В последующем была доказана эффективность АСК в снижении риска смерти и повторного инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST [4]. Так началась эпоха антиагрегантной терапии и первого ее достойного представителя — ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Тромбоциты — безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также ежедневное обновление пула тромбоцитов лишь на 10% приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов, до 10 дней. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. У большинства больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска. АСК для данной категории пациентов остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза [6]. Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, при использовании в составе двойной антитромбоцитарной терапии доза составляет 75–100 мг.

Однако в последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10% до 45% [7]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

  • фармакодинамические взаимодействия АСК с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
  • наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2;
  • экспрессию ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;
  • гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;
  • повышенный синтез тромбоксана А2;
  • гиперлипидемию;
  • генетические особенности.

В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [8, 9]. Все это способствовало разработке и изучению новых антитромбоцитарных препаратов-ингибиторов АДФ P2Y12-рецепторов и определению подходов к двойной антитромбоцитарной терапии.

Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикаглерол. Данные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, вызывая изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 [9]. Существуют значительные отличия между перечисленными выше препаратами, так, к необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым — триазолопиридины (тикагрелор). Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Сравнительная характеристика блокаторов рецепторов АДФ

Клопидогрел — наиболее известный и активно применяемый в отечественной медицине на сегодняшний день антиагрегант после АСК [10]. Результаты крупных клинических исследований доказали эффективность по снижению частоты осложнений у широкого круга пациентов с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК [11, 12], что послужило основанием для разработки показаний к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС без подъема ST, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) для профилактики тромбоза [13].

Клопидогрел, как видно из таблицы, относится к пролекарствам, препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1, в этой связи только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома P450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4 [14]. Несмотря на широкую доказательную базу эффективности данного препарата, клопидогрел обладает рядом недостатков, к которым можно отнести отсроченное антиагрегантное действие, так как это пролекарство и требуется время для активации, максимальное подавление рецепторов АДФ наступает только на 4–5 день регулярного приема. Кроме того, отмечается вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания и образования активного метаболита, лекарственным взаимодействием, в частности с ингибиторами протоновой помпы, которые часто назначаются для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ [15, 16].

В связи с имеющимися недостатками клопидогрела и невозможностью решить данную проблему, мировому сообществу стала очевидной необходимость создания нового препарата группы блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12.

Новым антиагрегантным препаратам является тикагрелор — обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС [17]. По данным исследования, обнародованного 30 августа 2009 на Конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), новый антитромботический препарат тикагрелор эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с острым коронарным синдромом и при этом не повышает риск кровотечений.

Исследователи под руководством Lars Wallentin рандомизировали 18 624 пациента с ОКС, в период с 2006 по 2008 год госпитализированных в 862 лечебные учреждения, включенных в исследование PLATO. Больных разделили на 2 группы: в первой больные получали тикагрелор (180 мг нагрузочная доза и 90 мг дважды в день), в другой — клопидогрел (300 или 600 мг нагрузочная доза и 75 мг ежедневно). Все пациенты также принимали АСК в дозе 75–100 мг. Группы были тщательно сбалансированы с учетом исходных клинических показателей, сопутствующих заболеваний и тактики лечения. У 37,5% пациентов был острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, у 42,9% — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, у 16,6% — нестабильная стенокардия. Продолжительность приема лекарств составляла от 6 до 12 месяцев, в среднем — 277 дней. Результаты показали, что на фоне терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом наблюдалось значительное уменьшение общего количества первичных конечных точек (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт): 9,8% против 11,7%, снижение риска составило 16%, р < 0,001. У получавших тикагрелор, по сравнению с лечившимися клопидогрелом, отмечалось достоверное снижение частоты развития инфаркта миокарда: с 6,9% до 5,8%, сердечно-сосудистой смерти — с 5,1% до 4%. В то же время общее число перенесенных инсультов было одинаковым в обеих подгруппах: 1,5% и 1,3%. Частота комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзиторная ишемическая атака или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин были достоверно ниже в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом: 14,6% против 16,7% и 4,5% против 5,9% соответственно. Не было выявлено значимых различий между группами в частоте больших, а также фатальных и угрожающих жизни кровотечений. Интересно отметить, что риск больших кровотечений, включая фатальные внутричерепные, не связанных с процедурой АКШ, был несколько выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (4,5% против 3,8%, p = 0,03). В то же время количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (7,4% против 7,9%) [18].

Отдельно были проанализированы результаты 13 408 (72%) больных с запланированной на этапе рандомизации инвазивной стратегией лечения [18]. У 49,1% пациентов был диагностирован острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на электрокардиографии (ЭКГ) и у 50,9% — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ. Во время первой госпитализации ЧКВ было проведено у 10 298 (72%) больных, а АКШ — у 782 (5,8%). Среднее время до проведения ЧКВ составило 2,4 (0,8–20,1) ч после рандомизации у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и 0,5 (0,2–1) ч при ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Среднее время до проведения АКШ составило 6 (3–10) дней. Общее количество инфарктов миокарда, инсультов и случаев сердечно-сосудистой смерти на фоне терапии тикагрелором уменьшилось до 9% (клопидогрелом — на 10,7%), т. е. снижение риска составило 16%, р < 0,0025.

Важно подчеркнуть, что преимущества тикагрелора в отношении первичной конечной точки отмечались в различных подгруппах и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения одинаково часто встречались как у принимавших тикагрелор, так и у лечившихся клопидогрелом (11,6% против 11,5%). Число случаев тромбоза стента было достоверно ниже в группе тикагрелора, причем как при использовании стентов с лекарственным покрытием, так и без него. Частота случаев определенных тромбозов стента у больных, получавших тикагрелор, была достоверно ниже как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с лечившимися клопидогрелом, включая и тех пациентов, кто принимал нагрузочную дозу препарата 600 мг и более.

При анализе фрагмента исследования, включившего 1261 пациента, подвергнутого процедуре АКШ, в течение 7 дней от последнего приема исследуемого препарата не было выявлено достоверной разницы в снижении количества первичных конечных точек (10,6% в группе тикагрелора и 13,1% — клопидогрела). При этом среди принимавших тикагрелор наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности на 51%, а сердечно-сосудистой — на 48%, как в ранние, так и в поздние сроки после операции [19].

Таким образом, РLATO явилось первым крупномасштабным исследованием, в котором была продемонстрирована клиническая эффективность тикагрелора в отношении снижения частоты развития основных сосудистых событий у больных с ОКС, без существенного повышения риска кровотечений. Более значимое снижение риска развития тромботических эпизодов на фоне терапии тикагрелором, по всей видимости, обусловлено более быстрым и интенсивным ингибированием P2Y12-рецепторов тромбоцитов. При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется 2–4 ч для достижения 50% ингибирования агрегации тромбоцитов, и тот же эффект достигается через 30 мин при приеме 180 мг тикагрелора. Кроме того, существует достаточно большая группа больных с наличием дефективных вариантов аллелей системы цитохрома P450, что ассоциируется с замедлением образования активного метаболита клопидогрела, недостаточным подавлением функции тромбоцитов при его приеме, а также с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений после острого коронарного синдрома и при ЧКВ. К преимуществам тикагрелора также относится обратимый характер ингибирования P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что означает более быстрое прекращение антиагрегантного эффекта после отмены препарата. Это обстоятельство представляется важным при инвазивных вмешательствах, а также перед предстоящей процедурой АКШ. Хотя частота больших кровотечений на фоне приема тикагрелора была не ниже, чем при назначении клопидогрела, следует учесть, что более интенсивное ингибирование функции тромбоцитов не сопровождалось увеличением частоты больших кровотечений. Это выгодно отличает тикагрелор от прасугрела, чей более выраженный антиагрегантный эффект сопровождается увеличением риска больших кровотечений.

Европейское общество кардиологов рекомендовало прием тикагрелора (в нагрузочной дозе 180 мг и 90 мг 2 раза/сут — в поддерживающей) всем больным с ОКС, вне зависимости от планируемой стратегии лечения (инвазивной или консервативной) как терапию первого ряда. Если пациенты в самом начале заболевания получали клопидогрел, его следует заменить на тикагрелор. Прием клопидогрела у больных с ОКС с инвазивной или консервативной стратегиями возможен только в случаях отсутствия или непереносимости тикагрелора или прасугрела. Продолжительность терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов у больных, перенесших острый коронарный синдром, составляет 12 мес. У пациентов, находящихся на терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ) тикагрелор и клопидогрел отменяются за 5 сут, а прасугрел — за 7 сут. Двойная антитромбоцитарная терапия проводится обязательно на фоне приема АСК в дозе 75–100 мг/сут [13]. Применение двойной антитромбоцитарной терапии при стабильной ИБС могло бы обеспечить более эффективное предупреждение коронарного тромбоза. Однако в исследовании CHARISMA, включавшем стабильных пациентов с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, добавление клопидогрела к АСК дополнительной пользы не принесло [20]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2013 г. указывается, что двойная антитромбоцитарная терапия имеет преимущества лишь у отдельных категорий пациентов с высоким риском развития ишемических событий. Рутинное назначение этой терапии больным стабильной ИБС не рекомендовано [21].

Таким образом, именно атеротромбоз является причиной высокой смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями во всем мире. Одним из ключевых моментов терапии является грамотное назначение антиагрегантных препаратов. Основными эффективными пероральными препаратами для назначения в клинической практике являются АСК, клопидогрел, тикагрелор, прасугрел. В табл. 2 представлен алгоритм выбора антиагрегантов. Современная кардиология активно развивается, и можно надеяться, что новые грани известных препаратов и разработка новых помогут врачам в ежедневной борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Алгоритм выбора антиагрегантов

Литература

  1. Singh, V. V., Toskes P. P. Small Bowel Bacterial Overgrowth: Presentation, Diagnosis, and Treatment // Curr Treat Options Gastroenterol. 2004. Vol. 7 (1). Р. 19–28.
  2. McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33 (14). P. 1787–1847.
  3. Uster V., Fallon J. T., Badimon J. J. et al. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention // Thrombosis and Hemostasis. 1997. Vol. 78 (1). P. 247–255.
  4. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction? And stroke in high-risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71–86.
  5. A randomized trial of aspirin and sulfinpyrazone in threatened stroke. The Canadian Cooperative Study Group // N. Engl. J. Med. 1978. Vol. 299 (2). P. 53–59.
  6. ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 354–471.
  7. Ушкалова Е. А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение // Фарматека. 2006. № 13 (128). С. 35–41.
  8. Айнетдинова Д. Х., Удовиченко А. Е., Сулимов В. А. Роль антитромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007. № 2. С. 36–41.
  9. Шалаев С. В. Антитромбоцитарные средства в лечение острых коронарных синдромов // Фарматека. 2003. № 312. С. 94–97.
  10. Kei A. A., Florentin M. et al. Antiplatelet Drugs: What comes next? // Clin. Applied Thrombosis // Hemostasis. 2011. Vol. 17 (1). P. 9–26.
  11. Patrono C., Baigent C., Hirsh J. On behalf of American College of Chest Physicians.Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8 th edition) // Chest 2008. Vol. 133 (6). P. 1995–2335.
  12. Steg G., James S. K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2012. Vol. 33. Р. 2569–2619.
  13. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999–3054.
  14. Cattaneo M. ADP receptors antagonists. In Michelson AD, ed Platelets. San Diego, Calif: Akademic Press. 2006. P. 1127–1144.
  15. Snoep J. D., Hovens M. M. Clopidogrel nonresponsiveness in patients under-going percutaneous coronaryintervention with stenting: a systematic review and meta-analysis // Am. Heart J. 2007. Vol. 154. P. 221–231.
  16. Norgard N. B., Mathews K. D., Wall G. C. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors // Ann. Pharmacother. 2009. Vol. 43. P. 1266–1274.
  17. Wallentin L., Becker R. C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1045–1057.
  18. Cannon C. P., Harrington R. A., James S. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double–blind study // Lancet. 2010. Vol. 375 (9711). P. 283–293.
  19. Held C., Asenblad N., Bassand J. P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery, results from the PLATO // J. Amer. Coll. Cardiol. 2011. Vol 57. P. 672–684.
  20. Bhatt D. L., Flather M. D., Hacke W. et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 1982–1988.
  21. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2013. Vol. 38. P. 2949–3003.

Источник: www.lvrach.ru

Актуальность 

Двойная антиагрегантная терапия с аспирином и клопидогрелом является традиционной схемой, назначаемой пациентам с острым коронарным синдромом и перенесшим чрескожное коронарное вмешательство. Однако отороченное начало действия и умеренный антиагрегантный эффект являются слабыми сторонами терапии клопидогрелом. 

Альтернативой клопидогрелу можно считать тикагрелор и прасугрел — антагонисты рецептора P2Y12 третьего поколения. Но следует отметить, что эти препараты также не идеальны — их прием ассоциировано с высокой частотой кровотечений. 

Исследователи из Китая сравнили риск желудочно-кишечных кровотечений среди пациентов, получающих ингибиторы P2Y12 третьего поколения и клопидогрел.

Методы

В систематический обзор были включены рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие тикагрелор или прасугрел с клопидогрелом (вплоть до сентября 2018 года). 

В качестве первичной конечной точки исследователи рассматривали риск желудочно-кишечных кровотечений. В качестве вторичных исходов оценивали частоту серьезных кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием, частоту жизнеугрожающих кровотечений, фатальных кровотечений и внутримозговых кровотечений. 

Результаты

В 41 исследовании оценивали частоту серьезных кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием, из которых в 12 рассчитывали частоту желудочно-кишечных кровотечений (п = 58 678). 

  • Как показал анализ, ингибиторы P2Y12 третьего поколения ассоциированы с более высоким риском гастроинтестинальных кровотечений, по сравнению с клопидогрелом (относительный риск 1,28, 95% CI 1,13‐1,46). 
  • При этом различия между группами были статистически значимыми для кровотечений из верхних отделов ЖКТ (относительный риск, 1,32, 95% CI 1,05‐1,67) и неспецифических желудочно-кишечных кровотечений (относительный риск, 1,25, 95% CI 1,01‐1,53), но не кровотечений из нижних отделов ЖКТ (относительный риск, 1,25, 95% CI 0,95‐1,65). 
  • Анализ по подгруппам показал, что более высокий риск гастроинтестинальных кровотечений отмечен в исследованиях по прасугрелу (относительный риск, 1,40, 95% CI 1,10‐1,77), чем в исследованиях по тикагрелору (относительный риск, 1,15, 95% CI 0,94‐1,39).
  • Отмечено, что ингибиторы P2Y12 третьего поколения повышают риск серьезных кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием (относительный риск, 1,18, 95% CI 1,08‐1,28). 

Заключение

Ингибиторы P2Y12 третьего поколения (тикагрелор и прасугрел) ассоциированы с повышением риска желудочно-кишечных и серьезных кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием, по сравнению с клопидогрелом. 

Источник: Chuan‐Guo Guo, Lijia Chen, Esther W. Chan, et al. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2019; 1;7-19. 

Источник: internist.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.