Изовалериановая ацидемия




Сила рекомендаций

Описание

Расшифровка

A

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

B

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

C

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

D

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Не рекомендовано

Источник: bz.medvestnik.ru

Рубрика МКБ-10: E71.1

МКБ-10 / E00-E90 КЛАСС IV Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ / E70-E90 Нарушения обмена веществ / E71 Нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью и обмена жирных кислот

Дефицит бета-кетотиолазы

Синонимы: β-Ketothiolase Deficiency, Т2-недостаточность, недостаточность альфаметилацетоацетил-КоА тиолазы, недостаточность альфаметилацетоацетилтиолазы кофермента А, дефецит 3-кетотиолазы.


Определение и общие сведения

Дефицит бета-кетотиолазы — редкая органическая ацидурия, затрагивающая метаболизм кетонов и катаболизм изолейцина. Характеризуется ремиттирующими эпизодами кетоацедоза со рвотой, диспноэ, тахипноэ, гипотонией, сонливостью и комой. Начало заболевания обычно наблюдается в младенчестве или раннем детстве и обычно разрешается в подростковом возврасте.

Встречаемость оценивается как 1/137,120 новорожденных в Австралии и 1/232,000 в США. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Этиология и патогенез

Заболевание вызывается мутацией (описано порядка 50) ацетил-КоА-ацетилтрансферазы1 (ACAT1), локализованной в хромосоме 11q22.3. Данный ген кодирует фермент ACAT1, при снижении или отсутствии активности которого, нарушается расщепление изолейцина и ацетоацетил-КоА и утилизация кетоновых тел, что приводит к токсическому накоплению в организме изолейцина из ацил-КоА-эфиров.

Клинические проявления

Новорожденные и младенцы часто нормальны при рождении, заболевания обычно проявляется в возрасет от 5 месяцев до 2-х лет. Манифестация происходит в форме кетоацидотического криза, чаще всего вызванного стрессом, голоданием, увеличением потребления белка, острой болезни и / или инфекции. Часто обращает на себя внимание запах ацетона или фруктов изо рта, что присуще кетоацидозу. Эпизодам криза сопутствует рвота, одышка, сонливость и потери сознания, они могут приводить к коме или смерти младенца в отсутствии лечения.


Неврологические осложнения (например, задержка развития) после тяжелых эпизодов являются распространненым проявлением патологии. Редко у пациентов наблюдают признаки метаболической энцефалопатии — гипотония, дизартрия, хорея, задержка развития. Возникновение задержки развития или неврологических проявлений до первого кетоацидотического криза встречаются очень редко. Частота эпизодов уменьшается с возрастом и в конце концов прекращаются в подростковом возрасте. В промежутках между эпизодами пациенты часто бессимптомны.

Диагностика

Диагносцируют метаболический ацидоз и кетоацидоз, наличие в моче 2-метил-3-гидросибутирата (наиболее надежный маркер), 2-метилацетоацетата и тиглиглицина, ацилкарнитина в период декомпенсации.

Диагноз может быть подтвержден сокращением активности калий-зависимой ацетилтиолазы кофермента А в культуре фибробластов молекулярно-генетическим тестированием. Компьютерная томография головного мозга может выявить повреждение базальных ганглиев у некоторых пациентов. Программы скрининга доступны в некоторых странах.

Дифференциальный диагноз

Проводят с сепсисом, другими ацидуриями — дефицитом HSD10 и дефицитом сукцинил-СоА: 3-кетокислоты-СоА-трансферазы, а также с болезнью накопления гликогена вследствие дефицита синтетазы гликогена.

Лечение


Кетоацедотический кризис — растворы глюкозы и электролитов, натрия гидрокарбонат, карнитин. При коме — вентиляция легких.

Больным необходимо избегать голодания, жирной пищи, ограничиение примема белка (1.5-2г/кг/в день, возможна терапия л-карнитином

Прогноз благоприятный при ранней диагностике и хорошем контроле кетоацидоза

Изовалериановая ацидемия

Аутосомно-рецессивный тип наследования. Встречаемость 1-9 / 100 000 новорожденных.

Характеризуется дефицитом изовалерил-КоA дегидрогеназы (isovaleryl-CoA dehydrogenase), проявляется в младенчестве рвотой, судорогами, вялостью, характерным запахом потных ног, острым панкреатитом, задержкой развития или позднее метаболическим ацидозом, вызванным длительным голоданием, повышенным потреблением жирной пищи, белков и инфекциями.

Заболевание может привести к летальному исходу, если не проводить терапию.

3-гидрокси-3-метилглутаровая ацидурия (3HMG)

Синонимы: дефицит 3-гидрокси-3-мелилглутаровой лиазы, ГМГ-КоА — лиазы дефицит, гидроксиметилглутаровая ацидурия.

Определение и общие сведения

Является органической ацидурией, вызванной дефицитом 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы (ключевого фермента в кетогенезе и метаболизме лейцина). Обнаруживается, как правило, в младенчестве эпизодами метаболической декомпенсации в результате голодания или инфекционных заболеваний, в случае отсутствия лечения является опасной для жизни и может приводить к неврологическим осложнениям.


Эпидемиолгия

Распространенность оценивается <1 на 100000 новорожденных. Встречается во всех этнических группах, но чаще всего у жителей Саудовской Аравии, Испании и Португалии. В Португалии распространенность составляет 1 на 102,554.

Клинические проявления

У новорожденных (30% случаев) или младенцев манифестирует ацидозом и гипогликемией, сопровождаемой рвотой, обезвоживанием, гипотонией и вялостью. Как правило, острый кризис вызван голоданием, чрезмерной физической нагрузкой, инфекцией или предшествующей иммунизацией. Может привести к апноэ, а в некоторых случаях — и к коме. Другие проявления могут включать макроцефалию, замедленное развитие, дилатационную кардиомиопатию, аритмии, гепатомегалию и острый панкреатит. Дети, как правило, здоровы между эпизодами заболевания, но последующие острые кризисы могут приводить к анорексии, сонливости и вялости, поведенческим изменениям, раздражительности и мышечной слабости. У пациентов также могут наблюдаться с симптомы синдрома Рейе с гипераммониемией, гепатомегалия и энцефалопатия.

Редкие случаи манифестации заболевания после начала половой зрелости также были описаны в литературе.

Этиология и патогенез

Вызывается мутациями гена HMGCL (1p36.11) , который кодирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазу, что приводит к неспособности усваивать лейцин из белков и пониженную способность к синтезу кетонов.


Диагностика

Для заболевания характерна гиперкетотическая гипогликемия. Диагностика производится путем измерения уровня плазматических ацилкарнитинов (повышено содержание C5OH и C6DC ацилкарнитинов) и высокие уровени 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислоты, 3-гидрокси-изовалериановой кислоты, 3-метилглютаковой и 3-метилглутаровой кислот. МРТ черепа часто показывает диффузные аномалии в интенсивности сигнала белого вещества головного мозга и аномальную интенсивность сигналов таламуса и базальных ганглиев. Для постановки окончательного диагноза требуется верификация активности лиазы и/или генетическое тестирование.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика включает сепсис, нарушения окисления жирных кислот и органические ацидурии, синдром Рейе.

Дородовая диагностика

Во время третьего триместра беременности, анализ уровней органических кислот амниотической жидкости, а также материнской мочи может свидетельствовать о заболевании плода. Подтверждение требует непосредственного тестирования активности фермента культивируемого амниоцитами ворсинок хориона или молекулярного исследования.

Генетическая консультация

Является аутосомно-рецессивным генетическим расстройством. Генетическое консультирование должно быть предложено парам из группы риска, информируя их о 25% вероятность появления на свет больного ребенка.

Лечение

Пациентам должны быть назначены внутривенно глюкоза, бикарбонат натрия и проводиться поддерживающее лечение при острых метаболических кризисах.
ебуется использования смесей для питания без лейцина и режим регулярного кормления (каждые 3-6 часов). Дети должны избегать метаболического стресса (т.е. интенсивной физической активности, инфекций) настолько, насколько это возможно, и использовать специальную диету, избегая пищу с высоким содержанием белков и жиров, употребляя специальные медицинские продукты питания. Данная диета будет оставаться необходимой в течение всей жизни ребенка.

Прогноз

Заболевание смертельно в 20% случаев, однако, прогноз хороший для тех пациентов, которые были рано диагностированы и миновали в детский возраст. При тщательной диетотерапии, метаболические кризисы могут отсутствовать в зрелом возрасте. Однако неврологические нарушения при гипогликемической коме могут быть необратимыми, что может приводить к потере слуха или зрения, трудностям в учебе и когнитивным нарушениям.

Дефицит 2-метилацил-кофермента А рацемазы

Синонимы: врожденный дефект синтеза желчных кислот 4 типа (BAS defect type 4)

Определение и общие сведения

Дефицит 2-метилацил-кофермента А рацемазы является аномалией синтеза желчных кислот, для которого характерно наличие холестатической болезни печени легкого течения, мальабсорбция жира и/или неврологические нарушения.

Эпидемиология

Пять случаев было зарегистрировано на сегодняшний день: два родных брата с симптомами неонатального холестаза и трое взрослых с неврологическими нарушениями.


Клинические проявления

Клинические проявления этого дефекта широко варьируют. У младенцев возможны симптомы тяжелого недостатка водо- и жирорастворимых витаминов, кровянистый стул и мягкий холестаз, тогда как у взрослых, заболевание манифестирует различными неврологическими расстройствами. Вполне возможно, что у взрослых в свое время не были диагносцированы холестаз и дефицит витаминов, а была обнаружена впоследствие только неврологическая симптоматика.

Этиология

Вызывается мутацией в AMACR гена (5p13.2-q11.1).

Диагностика

Диагноз основан на использовании ионизационной масс-спектрометрии, газовой хроматографии и масс-спектрометрии анализа мочи, плазмы крови и желчи.

Генетическая консультация

Передача аутосомно-рецессивная.

Лечение

Лечение основано на терапии холевой кислотой. Ограничение приема с пищей фитановой и пристановой кислот, чтобы предотвратить нейротоксичность.

Пропионовая ацидемия

Синонимы: пропионовая ацидурия, кетотическая гиперглицинемия

Определение и общие сведения

Пропионовая ацидемия — органическая ацидурия, вызванная недостаточной активностью пропионил-КоА-карбоксилазы. Пропионовая ацидемия характеризуется жизнеугрожающими приступами метаболической декомпенсации и неврологической дисфункции, а также может осложняться кардиомиопатией.


Эпидемиология

Распространенность составляет приблизительно 1 случай на 100 000 новорожденных. Высокий уровень распространенности отмечается в определенных странах, например в Саудовской Аравии.

Клинические проявления

Различают следующие формы пропионовой ацидемии: тяжелая пропионовая ацидемия новорожденных, поздняя периодическая форма или хроническая прогрессирующая форма.

Тяжелая неонатальная манифестация заболевания характеризуется метаболической интоксикацией (плохой аппетит, рвота, нарушения со стороны органов чувств) и панцитопенией в течение от нескольких часов до нескольких недель после рождения.

Поздняя периодическая форма возникает через год после рождения или в более старшем возрасте и характеризуется эпизодической метаболической декомпенсацией, вызванной периодами катаболического стресса (высокая температура, рвота и травмы). У пациентов также может наблюдаться острый неврологический криз, характеризующийся дистонией, ригидностью, хореоатетозом и деменцией (из-за инфаркта подкорковых ганглиев).

Хроническая прогрессирующая форма заболевания проявляется в виде отставания в развитии, хронической рвоты, задержки психомоторного развития, гипотонии, судорог и двигательных расстройств. К известным осложнениям относятся также умственная отсталость, оптическая нейропатия, кардиомиопатия, синдром удлиненного интервала QT, панкреатит, дерматит и нарушения иммунной системы.


Этиология

Вызывается мутациями в генах PCCA (13q32) или PCCB (3q21-q22), кодирующих α- и β- субъединицы пропионил-КоА-карбоксилазы.

Диагностика

Расширенный скрининг новорожденных позволяет выявить ПА с помощью определения повышенного уровня пропионил-карнитина. При метаболической декомпенсации отмечаются симптоматические проявления в виде ацидоза, кетоза, увеличения анионного интервала, гиперлактатемия, гиперглицинемия, гипераммониемия, гипогликемия и цитопения. С помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии мочи можно обнаружить характерные для этого заболевания элементы, как 3-гидрокси-пропионат, метилцитрат, пропионилглицин и пропионилкарнитин, которые сохраняются в моче между кризами. Диагноз подтверждают с помощью определения недостаточной ферментативной активности или мутаций в генах PCCA или PCCB. Пренатальная диагностика может выполняться путем измерения пропионилкарнитина, метилцитрата и 3-гидрокси-пропионата в амниотической жидкости, с помощью анализа ДНК или прямого ферментативного анализа в семьях, в анамнезе которых отмечались мутации.

Дифференциальный диагноз

Следует исключить сепсис новорожденных, другие органические ацидурии, стеноз привратника или прочие распространенные причины ацидоза с повышенным анионным интервалом. Детская хроническая форма, которая характеризуется задержкой в развитии, хронической рвотой и нейтропенией, может выглядеть как непереносимость коровьего молока, целиакия или иммунодефицит.

Генетическая консультация

Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Лечение

Подтверждение диагноза не является обязательным условием для начала лечения. В основе лечения криза лежит восстановление катаболизма путем прекращения употребления белка и введение небелковых калорий в виде внутривенных жидкостей. Гипераммониемию лечат путем введения бензоата натрия, глутамата карбамилфосфата или с помощью гемодиализа. Контроль питания, в частности ограничение белка, является краеугольным камнем длительного лечения больных ПА. Выполняется регулярный мониторинг роста. Карнитин способствуют детоксикации. Исключение метаболической декомпенсации и раннее лечение эпизодов с использованием стандартных методов могут способствовать улучшению умственных способностей. Раннее выявление и лечение приводит к снижению смертности в течение первого года жизни и улучшению выживаемости в раннем и младшем школьном возрасте, однако возникновение нарушений когнитивного развития остается высоким. Возможность трансплантации печени в раннем детстве, позволяющая улучшить прогноз, до конца не исследована.

Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией

Синонимы: комбинированный дефект синтеза аденозилкобаламина и метилкобаламина, метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией

Определение и общие сведения

Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией — врожденное нарушение метаболизма витамина B12 (кобаламин), характеризуется мегалобластной анемией, гипотонией, задержкой развития, интеллектуальным дефицитом и судорогами. Известны четыре класса дефектов кобаламина (cblC, cblD, cblF и cb1J), которые ответственны за развитие метилмалонового ацидоза с гомоцистинурией, соответсвенно выделяют 4 типа данного заболевания.

Эпидемиология

Ежегодная заболеваемость в США, определенная на основе программы скрининга новорожденных в Калифорнии, была оценена в 1 / 67,000 (для формы cblC). cblC является наиболее распространенным типом нарушения (более 550 случаев). На сегодняшний день было зарегистрировано также 6 случаев cblD, 15 случаев cblF и 3 случая cblJ.

Клинические проявления

Начало заболевание может произойти как в раннем детстве, так и во взрослом возрасте. Для всех типов заболевания характерны задержка развития, признаки мегалобластной анемии (бледность, усталость и анорексия), вялость и судороги. Кроме того, у пациентов с cblC типом возможны проявления острой неврологической симптоматики, аномалии сетчатки, микроцефалия и тяжелые нарушений головного мозга (гидроцефалия, аномалии белого вещества и поражения базальных ганглиев). Пациенты с cblD типом демонстрируют серьезные трудности в обучении, поведенческие расстройства и нарушения походки. Пациенты с cblF и cblJ типами имеют нарушения питания, гипотонию, стоматит, мягкий дисморфизм лица, пороки сердца и сыпь на коже. Пациенты, у которых заболевание манифестирует не в младенчестве, а позже — заболевание проявляется атаксией, деменцией или психозами.

Этиология

Заболевание обусловлено ​​аномалиями синтеза аденозилкобаламина (AdoCbl) и метилкобаламина (MeCbl) в результате генетических дефектов cbl (C, D, F и J). CblC вызывается мутациями в гене MMACHC ( 1p36.3), cblD мутациями в гене MMADHC (2q23.2), cblF мутациями в гене LMBRD1 (6q13) и cblJ мутациями в гене ABCD4.

Диагностика

Определение уровня органических кислот и аминокислот, в частности, повышенный гомоцистеин в плазме, наводит на мысль о болезни. Диагноз подтверждается комплементационной анализом культуры фибробластов пациента или путем идентификации мутаций в MMACHC , MMADHC , LMBRD1 или ABCD4 генов.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз включает приобретенный дефицит витамина B12, витамин B12 — метилмалоновая ацидурия, гомоцистинурия без метилмалоновой ацидурии. Сочетание метилмалоновой ацидурии, гомоцистинурии и нормальной концентрации сывороточного кобаламина — основные диагностические признаки данного заболевания.

Дородовая диагностика

Дородовая диагностика возможна путем определения уровня метилмалоната и гомоцистеина в амниотической жидкости и материнской моче во втором триместре, а также исследованиями метаболизма кобаламинов в культуре клеток амниотической жидкости. Молекулярная диагностика возможна, когда известны семейные нарушения гена. Было сообщено о двух случаях успешной пренатальной терапии (лечение матери с гидроксикобаламином во время беременности).

Генетическая консультация

Все четыре формы заболевания передаются по аутосомно-рецессивному типу. Генетическое консультирование показано.

Лечение

Назначают внутримышечные инъекции гидроксикобаламина, внутрь бетаин и фолиевая кислота. Этим может быть достигнут хороший метаболический контроль и коррекция гематологических нарушений, но большинство пациентов продолжают иметь признаки задержки моторного и речевого развития, интеллектуального дефицита и расстройства офтальмологической сферы. Ранняя диагностика и лечение имеют важное значение.

Прогноз

Прогноз лучше у пациентов с более поздним началом болезни.

3-Метилглутаконовая ацидурия

Этот термин характеризует целую группу заболеваний, на сегодняшний день известно 7 типов данного расстройства, которые характеризуются накоплением 3-метилглутаконовой и 3-метилглутаровой кислот.

3-Метилглутаконовая ацидурия 3 типа

Синонимы: синдром Костефа, MGA3

Определение и общие сведения

Органическая ацидурия, характеризуется наличием атрофии зрительного нерва, хореоатетозом и 3-метилглутаконовой ацидурией. Подавляющее большинство зарегистрированных случаев затрагивает популяцию евреев иракского происхождения, в которой распространенность заболевания оценивается порядка 1 в 10 000.

Этиология и патогенез

Заболевание передается аутосомно — рецессивно и вызывается мутациями гена OPA3 (19q13.2-q13.3). Биологическая функция гена OPA3 остается не определена, но существует гипотеза, что первичное нарушение митохондрий лежит в основе данного расстройства.

Клинические проявления

Наступление атрофии зрительного нерва происходит в раннем детстве с дальнейшим прогрессированием снижения остроты зрения. Хореоатетоидное двигательное расстройство проявляется позже, как правило , в течение первых десяти лет жизни. Другие клинические признаки могут включать спастический парапарез, легкую атаксию, дефицит познавательной способности, дизартрию и нистагм.

Диагностика

Диагноз может быть заподозрен при манифестации с ранним началом атрофией зрительного нерва и хореоатетозом (особенно у лиц иракского-еврейского происхождения), а также путем определения высокого в уровнях 3-метилглутаконовой и 3-метилглутаровой кислоты в моче. Диагноз может быть подтвержден обнаружением мутаций гена OPA3. 3-Метилглутаконовую ацидурию 3 типа можно отличить от других форм метилглутаконовой ацидурии (типов I, II и IV) на основании клинического фенотипа и, более конкретно, от 1 типа отсутствием повышения уровня 3-гидрокси-изовалеровой кислоты и нормальным уровнем активности 3-метилглютаконил-КоА гидратазы в культуре фибробластов.

Пренатальная диагностика проводится путем молекулярного анализа амниоцитов или образцов хориона.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз может также включать в себя синдром Барта и церебральный паралич.

Лечение

Лечение только симптоматическое.

Прогноз

Долгосрочный прогноз остается неизвестным: хотя болезнь прогрессирует в детстве, зачастую в дальнейшем наблюдается стабилизация во время ранней взрослой жизни.

Синдром Барта

Синонимы: 3-метилглутаконовая ацидурия 2 типа, кардиоскелетная миопатия с нейтропенией и аномалиями митохондрий, X-сцепленная кардиоскелетная миопатия с нейтропенией

Определение и общие сведения

Синдром Барта — это врожденное нарушение метаболизма фосфолипидов, характеризующаяся дилатационной кардиомиопатией, скелетной миопатией, нейтропенией, задержкой роста и органической ацидурией.

Распространенность оценивается в 1/454 000, а заболеваемость — от 1 / 140 000 (Юго-Западная Англия, Южный Уэльс) до 1 / 300 000 — 1 / 400 000 живорождений (США). Поражает пациентов мужского пола.

Передача является Х-сцепленной рецессивной. У мальчика, родившегося у женщины-носителя, риск наследования мутации и развития заболевания составляет 50%, а у дочери 50% риск быть носителем. Все дочери пострадавшего мужчины будут носителями, но ни один из ее сыновей не пострадает.

Этиология и патогенез

Синдром Барта вызывается мутациями гена TAZ (tafazzin; Xq28), который кодирует Taz1p ацилтрансферазу, участвующую в метаболизме кардиолипина — основного фосфолипида во внутренних мембранах митохондрий. Нарушение работы Taz1p приводит к ненормальному ремоделированию кардиолипина, который в конечном счете компрометирует митохондриальную структуру и функционирование дыхательной цепи.

Клинические проявления

Клиническое картина очень изменчива. Большинство мальчиков демонстрируют симптомы дилатационной кардиомиопатии в течение первого десятилетия, как правило, в течение первого года жизни, которая может сопровождаться эндокардиальным фиброэластозом и/или некомпактный миокардом левого желудочка. Патология может проявляться внутриутробно, вызывая сердечную недостаточность, отеки, выкидыши плода или мертворождение во время второго-третьего триместра беременности. Желудочковая аритмия, особенно в подростковом возрасте, может приводить к внезапной сердечной смерти. Существует значительный риск развития инсульта.

Скелетная (главным образом проксимальная) миопатия вызывает задержку моторных вех, гипотонию, тяжелую летаргию или непереносимость физической нагрузки. Существует тенденция к гипогликемии во время неонатального периода. 90% пациентов демонстрируют умеренную или тяжелую интермиттирующую или персистирующую нейтропению с риском тяжелого бактериального сепсиса, язв во рту и болезненных десен. Могут возникнуть лактоацидоз и легкая анемия. Пациенты обычно проявляют замедленное половое созревание и задержку роста, которое наблюдается до позднего подросткового возраста или в начале 20-х годов жизни, когда часто происходит существенный всплеск роста. Пациенты могут также иметь серьезные проблемы с адекватным потреблением пищи. Часто наблюдается диарея. Многие пациентов имеют харатерное лицо с пухлыми щеками, глубоко посаженными глазами и выдающимися ушами.

Диагностика

Диагноз синдрома Барта основан на метаболическом скрининге мочи, показывающим повышенную экскрецию органических кислот (обычно 3-метилглютаконовую кислоту) и последующем секвенированием гена TAZ. Поскольку экскреция 3-метилглютаконовой кислоты может быть нормальной даже в тяжелых случаях заболевания, диагностическим тестом выбора является анализ соотношения монолизокардиолипина/кардиолипина в крови, тканях, фибробластах или в резидуальных неонатальных пятнах крови.

Пренатальная диагностика возможна в семьях с известной мутацией.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз синдрома Барта включает наследственную, дилатационную и алиментарную кардиомиопатии и идиопатическую/циклическую нейтропению.

Лечение

Лечение является поддерживающим и мультидисциплинарным. Сердечная недостаточность купируется обычными фармакологическими методами или трансплантацией сердца. Риск бактериального сепсиса в случаях интерметтирующей нейтропении может быть уменьшен за счет профилактического использования антибиотиков и/или периодического использования гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора.

Прогноз

Прогноз синдрома Барта значительно улучшается при раннем выявлении и своевременной терапии.

Дефицит 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы

Синонимы: MCCD, 3-метилкротонилглицинурия, MCC-дефицит, дефицит 3-MКК.

Определение и общие сведения

Дефицит 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы — наследственное нарушение метаболизма лейцина характеризуется наличием очень изменчивой клинической картиной, начиная от метаболического криза в младенческом возрасте до бессимптомного течения у взрослых.

Эпидемиология

Распространенность в Европе оценивается как 1 / 50,000-1 / 30000. Внедрение неонатальных скрининговых программ, основанных на масс-спектрометрии показал высокую частоту этого заболевания. Представляется, что в некоторых популяциях данное нарушение является наиболее распространенным вариантом органической ацидурии.

Клинические проявления

Больные с дефицитом 3-MКК имеют очень различный клинический фенотип. У подавляющего большинства пациентов нарушение течет бессимптомно и лишь у небольшой группы оно проявляется симптомами органической ацидурии, которые как правило запускаются под воздействием внешних факторов. Многие новорожденные, у которых диагностируется заболевание при помощи скрининг-тестов, остаются бессимптомными, что свидетельствует о том, что болезнь имеет очень низкую клиническую пенетрантность. Большинство пациентов с симптоматикой демонстрируют нормальный рост и развитие вплоть до манифестации острого метаболического криза, который провоцируют незначительные инфекции, пост или богатая белком диета, обычно в возрасте от 2 до 33 месяцев. Симптомы включают рвоту, кому и апноэ. Редко: неврологические нарушения (метаболический инсульт, гемипарез и энцефалопатия), слабость, мышечная гипотония и задержка развития. Между эпизодами метаболических кризов, заболевание, как правило, протекает бессимптомно. У некоторых пациентов 3-MКК симптомы заболевания вообще никогда не проявляются или проявляются во взрослом возрасте слабостью, повышенной утомляемостью.

Этиология

Причина дефицита 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы — мутации генов MCCC1 (3q27.1) или MCCC2 (5q12-Q13). Эти два гена кодируют альфа- и бета-субъединицы фермента MККазы, которые совместно являются катализатором четвертого этапа катаболизма лейцина. Мутации в этих генах приводят к снижению или отсутствию активности 3-MКК, приводя тем самым к появлению токсичных побочных продуктов переработки лейцина, что вызывает клиническую симптоматику.

Диагностика

Скрининг новорожденных с использованием двойной масс-спектрометрии демонстрирует повышение С5-гидроксиацилкарнитина в крови. В анализе мочи на органические кислоты — повышение 3-гидроксивалеровой кислоты и 3-метилкротонилглицина. Сывороточные уровни карнитина могут быть снижены. Анализы лимфоцитов и фибробластов показывают низкую или отсутствие активности 3-MКК в то время как другие ферменты карбоксилазы обладают нормальной активностью. Отклонения в лабораторных показателях во время острого метаболического криза включают метаболический ацидоз, гипогликемию, а в некоторых случаях, легкую гипераммониемию. Идентификация в ходе молекулярно-генетического исследования двух болезнетворные аллелей подтверждает диагноз.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие органические ацидурии, такие как множественный дефицит карбоксилаз, а также синдром Рейе.

Дородовая диагностика

Дородовая диагностика возможна.

Генетическая консультация

Дефицит 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы наследуется аутосомно рецессивно и генетическое консультирование рекомендуется.

Лечение

Ранняя диагностика может помочь в контроле над заболеванием, снижая риск развития тяжелого метаболического криза. У бессимптомных лиц часто нет необходимости в специальном лечении. Некоторым пациентам может потребоваться назначение L-карнитина внутрь. Диета с ограничением приема лейцина, как правило, не является оправданной мерой. Избегание голодания и других стрессов рекомендуется для младенцев и детей младшего возраста, наряду с регулярным мониторингом концентрации свободного карнитина. При интеркуррентных заболеваниях может потребоваться назначение глюкозы в/в и коррекция ацидоза.

Прогноз

Прогноз, как правило, хороший, зависит от тяжести испытываемых симптомов.

Источники (ссылки)[править]

http://www.orpha.net

Источник: wikimed.pro

Критерии качества оценки медицинской помощи

Таблица П2 – Сила рекомендаций

Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже, чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.

 

Изовалериановая ацидемия

Изовалериановая ацидемия

Рис.1 Схема метаболических процессов, приводящих к развитию различных вариантов изовалериановой ацидемии: метаболические блоки выделены голубым цветом, патологические метаболиты выделены двойной рамкой.

 

Таблица 1 — Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни (на кг массы тела)
Изовалериановая ацидемия

Таблица 2 — Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей старше года*
Изовалериановая ацидемия
* -для детей с изовалериановой ацидемией старше года потребление белка по сравнению с указанными в таблице уменьшается на 10-25% в зависимости от формы заболевания, тяжести состояния и нутритивного статуса ребенка.

 

Изовалериановая ацидемия

Таблица 2 — Специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина*.
Изовалериановая ацидемия
*-продукты зарегистрированы на территории государств Таможенного Союза.
 

Источник: diseases.medelement.com

Изовалериановая ацидемия. Эпидемиология

Изовалериановая ацидемия является редким расстройством. Оно развивается у лиц обоих полов в равном соотношении. Дебют этого нарушения наступает в раннем возрасте.

Изовалериановая ацидемия. Причины

Изовалериановая ацидемия – это генетическое нарушение. Клинические особенности этого расстройства вызываются дефицитом фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназа, который необходим для расщепления аминокислоты лейцина.

Изовалериановая ацидемия. Похожие расстройства

  • Метилмалоновые ацидемии – группа органических ацидемий. Нарушения из этой группы вызываются дефектом какого-либо фермента (метилмалонил-КоА-мутаза, метилмалонил-КоА-рацемаза или аденозилкобаламин), каждый из которых необходим для метаболизма аминокислот. Без лечения, эти нарушения могут привести к аномально высоким уровням кислот в крови и в других биологических тканях. В острых случаях может возникнуть сонливость, кома, судороги и умственная отсталость.
  • Болезнь кленового сиропа — редкое наследственное нарушение, оно характеризуется полным отсутствием или снижением активности системы метаболизма четырех аминокислот: лейцин, изолейцин, валин и аллоизолейцин. Без лечения многие пациенты могут проявлять спастичность чередующуюся с плохим мышечным тонусом, судорогами и комой, в некоторых случаях наступает смерть.
  • Пропионовая ацидемия – очень редкая генетическая форма кетоновых гипергликемий. Это расстройство характеризуется дефицитом коэнзима пропионил-КоА-карбоксилазы, фермента, который необходим для расщепления аминокислот. Пропионовая ацидемия встречается в двух формах. Одна из форм начинается при рождении, а другая, которая мягче, происходит реже и в немного позднем возрасте. Без лечения, многие дети начинают страдать обезвоживанием, сонливостью, вялостью, рвотой и только в некоторых случаях, дети могут впадать в кому.

Изовалериановая ацидемия. Симптомы и проявления

Изовалериановая ацидемия является редким нарушением обмена веществ, оно может протекать как в острой так и в хронической перемежающейся форме. Это расстройство может развиться в любое время между первой неделей жизни и подростковым возрастом. Это нарушение характеризуется рвотными приступами, отсутствием аппетита и вялостью. Младенцы с изовалериановой ацидемией становятся все более вялыми, а иногда, некоторых из них может начать трясти. Они часто имеют более низкую температуру тела (гипотермия). В большинстве случаев, от детей исходит сильный запах, напоминающий запах «потных ног». Периодические эпизоды, как правило, вызываются инфекциями верхних дыхательных путей или чрезмерным употреблением продуктов с высоким содержанием белка. Тяжелая кислотность и наличие кетоновых тел в крови и тканях тела (кетоацидоз) могут привести к коме.

Впадение в кому, как правило, встречается только у маленьких детей. С возрастом частота впадений в кому обычно уменьшается, поскольку пациент становится старше. Дети с изовалериановой ацидемией часто показывают естественное отвращение к белковой пище, даже в самом раннем возрасте.

Изовалериановая ацидемия. Диагностика

В некоторых случаях, изовалериановая ацидемия может быть диагностирована еще до рождения (пренатально) путем измерения концентрации аномальных метаболитов в амниотической жидкости или путем измерения активности изовалерил-КоА-дегидрогеназы в жидкости или тканях, полученных на амниоцентезе или биопсии ворсинок хориона.

У наиболее тяжелых детей, это расстройство диагностируется и подтверждается в первые недели жизни, по результатам проведения тщательного клинического обследования, изучения подробной истории как пациента так и семьи и по результатам проведения разнообразных специализированных тестов. Такими лабораторными анализами можно выявить чрезмерные уровни кислот и кетоновых тел в тканях тела, повышенные уровни глицина в крови и моче, высокие уровни аммиака в крови и / или снижение уровней циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов (тромбоцитопения и нейтропения).

Изовалериановая ацидемия. Лечение

Это расстройство можно держать под контролем диетами с умеренными уровнями аминокислоты лейцина и L-карнитина. Назначение глицина в суточной дозе 150-300 мг может спасти жизнь и нормализовать рост и развитие ребенка. Другие методы лечения только симптоматические и поддерживающие.

Источник: redkie-bolezni.com

Изовалериановая ацидемия (ИВА) у новорожденных — причины, диагностика, лечение

Изовалериановая ацидемия (ИВА) является первой из идентифицированных нозологических форм органической ацидурии, описанной K.Tanaka и соавт. и М.А. Budd и соавт.. Предполагаемая частота встречаемости ИВА составляет около 1 случая на 200 000 новорожденных.

Изовалериановая ацидемия (ИВА) (синоним: изовалерил-коэнзим А-дегидрогеназная недостаточность) — это генетически-детерминированная органическая ацидемия, возникающая вследствие нарушений катаболизма лейцина, накопление которого в совокупности с его метаболитами приводит к токсическому поражению ЦНС, костного мозга и других органов и систем организма.

Принято выделять две формы изовалериановой ацидемии (ИВА): неонатальную (острую) и хроническую (интермиттирующую), хотя подобное разделение является условным. Оба варианта болезни различаются преимущественно по времени возникновения, что в большей степени имеет прямое отношение к сопутствующему катаболическому стрессу и другим негенетическим факторам, чем к различиям в генных мутациях.

Этиология и патогенез изовалериановой ацидемии

Фермент изовалерил-коэнзим А-дегидрогеназа трансформирует изовалерил-КоА в 3-метилкротонил-КоА. При отсутствии этапа реализации дегидрогеназной активности лейцин, конвертируемый в изовалерил-КоА, не может метаболизироваться в 3-метилкротонил-КоА. В результате происходит накопление конъюгатов изовалерила и других продуктов, сформированных посредством аномальных путей деградации. Вследствие дефекта специфического фермента концентрации изовалериановой кислоты в крови в несколько сотен раз превышают нормальные, а поступление в организм L-лейцина приводит к их дальнейшему повышению.

ИВА является генетическим нарушением с аутосомно-рецессивным путем наследования. Ген ИВА расположен на длинном плече хромосомы 15ql2-15, в настоящее время он клонирован. По OMIM (McKusick) ген изовалерил-КоА-дегидрогеназы соответствует 607036, а сама ИВА — 243500.

Мутации, приводящие к ИВА, подразделяются на три класса: 1) приводящие к выработке белков обычного калибра (миссенс-мутации); 2) индуцирующие синтез «усеченных» белков (truncated proteins); 3) не вызывающие определяемого синтеза белка.

Y.W. Lee и соавт. (2007) при помощи двунаправленного секвенс-анализа идентифицировали две новые вариации, повреждающие консенсусные сплайс-сайты (с.144+Ю>Т в интроне 1, c.457-3_2CA>GG в интроне 4), а также три новые вариации, изменяющие последовательность кодирования (c.l44G>T; Arg21Leu, c.832A>G; Ser249Gly и c.1135T>G; Phe250Val) у пациентов с ИВА, что указывает на различия в спектре мутаций, описанных до 2007 года.

Клинические проявления и диагностика изовалериановой ацидемии

Симптоматика обоих описанных вариантов изовалериановой ацидемии различается преимущественно по двум признакам: времени появления и характеру течения.

Острая (неонатальная) форма изовалериановой ацидемии. В раннем неонатальном периоде у детей появляются срыгивания и рвота, они отказываются от кормления, что сопровождается явлениями легкого или умеренного кетоза (кетоацидоза), лактат-ацидоза. Ацидоз во время приступов является скорее результатом накопления кетоновых тел, чем следствием наличия изовалериановой кислоты.

Болезни сопутствует характерный неприятный запах, исходящий от тела пациента — следствие накопления изовалериановой, бутировой, изобутировой и 2-метилбутировой кислот в поте и моче («запах потных ног» или «зрелого сыра»). Сходный запах может отмечаться у больных с глутаровой ацидемией типа II.

До 30-50% случаев острой изовалериановой ацидемии характеризуются цианозом, развитием комы и смертью во время первого эпизода болезни.

Хроническая форма изовалериановой ацидемии. В отличие от острой формы, манифестирует позднее (в возрасте от 2 нед до 1,5 года). Протекает в интермиттирующем режиме, для которого характерны тяжелые приступы судорог с кетоацидозом (в обострении), чередующиеся с периодами асимптоматического течения болезни. Нередко первые проявления интермиттирующей формы изовалериановой ацидемии провоцируются интеркуррентными инфекционными заболеваниями, как и последующие обострения болезни. По достижении более старшего возраста хроническая форма изовалериановой ацидемии сопровождается формированием интеллектуального дефицита. Возможны такие осложнения болезни, как церебральные кровоизлияния.

Со стороны других органов и систем могут отмечаться выраженное отставание в росте, катаракты, панкреатит, поражение почек (синдром де Тони-Дебре-Фанкони) и др. Для болезни характерно развитие вторичного дефицита карнитина.

Во время приступов, а также в периоде ремиссии отмечается экскреция больших количеств с мочой изовалерилглицина, в приступном периоде — 3-гидрокси- и 4-гидрокси-изовалериановой кислоты, а также продуктов их окисления (метилянтарная и муравьиная кислоты) и изовалерилглюкуронида.

Диагноз изовалериановой ацидемии устанавливают на основании определения органических кислот в моче, а также активности изовалерил-КоА-дегидрогеназы в лейкоцитах крови и/или фибробластах кожи. Анализы мочи с определением содержания изовалерилглицина и крови — на концентрацию изовалерилкарнитина являются частью диагностических критериев изовалериановой ацидемии.

Из других лабораторных изменений при изовалериановой ацидемии могут обнаруживаться следующие: гиперам-мониемия, тромбоцитопения, нейтропения, панцитопения (вследствие задержки созревания гемопоэтических клеток-предшественников) и гипокальциемия.

Клинические проявления изовалериановой ацидемии не являются специфичными и имеют лишь вспомогательное значение в диагностике заболевания.

При проведении антенатальной диагностики изовалериановой ацидемии возможно исследование состава органических кислот в амниотической жидкости (с конца I триместра беременности); используется метод газожидкостной хроматографии (хромато-масс-спектрометрии). Изовалерил-карнитин также обнаруживается в амниотической жидкости.

Прогноз при изовалериановой ацидемии

Сравнительно благоприятный исход возможен при условии ранней диагностики ИВА на досимптоматическом этапе, т.е. при использовании неонатального скрининга (тандемной масс-спектроскопии) с выявлением аномальных концентраций адъюнктов карнитина и аккумулирующихся органических кислот в крови — на фильтровальной бумаге. Y. Shigematsu и соавт. считают, что указанный метод нередко приводит к ложноположительным результатам, предлагая модифицированное определение изовалерилглицина тандемной масс-спектрометией с разведением стабильных изотопов при скрининг-обследовании новорожденных для выявления ИВА.

У детей, переживших неонатальный период, возможно нормальное интеллектуальное развитие.

Источник: medicalplanet.su


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.