Изовалериановая ацидемия
|
Сила рекомендаций |
Описание |
Расшифровка |
|
A |
Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) |
Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией |
|
B |
Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) |
Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений |
|
C |
Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) |
Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов |
|
D |
Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой |
Не рекомендовано |
Источник: bz.medvestnik.ru
Рубрика МКБ-10: E71.1
МКБ-10 / E00-E90 КЛАСС IV Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ / E70-E90 Нарушения обмена веществ / E71 Нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью и обмена жирных кислот
Дефицит бета-кетотиолазы
Синонимы: β-Ketothiolase Deficiency, Т2-недостаточность, недостаточность альфаметилацетоацетил-КоА тиолазы, недостаточность альфаметилацетоацетилтиолазы кофермента А, дефецит 3-кетотиолазы.
Определение и общие сведения
Дефицит бета-кетотиолазы — редкая органическая ацидурия, затрагивающая метаболизм кетонов и катаболизм изолейцина. Характеризуется ремиттирующими эпизодами кетоацедоза со рвотой, диспноэ, тахипноэ, гипотонией, сонливостью и комой. Начало заболевания обычно наблюдается в младенчестве или раннем детстве и обычно разрешается в подростковом возврасте.
Встречаемость оценивается как 1/137,120 новорожденных в Австралии и 1/232,000 в США. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Этиология и патогенез
Заболевание вызывается мутацией (описано порядка 50) ацетил-КоА-ацетилтрансферазы1 (ACAT1), локализованной в хромосоме 11q22.3. Данный ген кодирует фермент ACAT1, при снижении или отсутствии активности которого, нарушается расщепление изолейцина и ацетоацетил-КоА и утилизация кетоновых тел, что приводит к токсическому накоплению в организме изолейцина из ацил-КоА-эфиров.
Клинические проявления
Новорожденные и младенцы часто нормальны при рождении, заболевания обычно проявляется в возрасет от 5 месяцев до 2-х лет. Манифестация происходит в форме кетоацидотического криза, чаще всего вызванного стрессом, голоданием, увеличением потребления белка, острой болезни и / или инфекции. Часто обращает на себя внимание запах ацетона или фруктов изо рта, что присуще кетоацидозу. Эпизодам криза сопутствует рвота, одышка, сонливость и потери сознания, они могут приводить к коме или смерти младенца в отсутствии лечения.
Неврологические осложнения (например, задержка развития) после тяжелых эпизодов являются распространненым проявлением патологии. Редко у пациентов наблюдают признаки метаболической энцефалопатии — гипотония, дизартрия, хорея, задержка развития. Возникновение задержки развития или неврологических проявлений до первого кетоацидотического криза встречаются очень редко. Частота эпизодов уменьшается с возрастом и в конце концов прекращаются в подростковом возрасте. В промежутках между эпизодами пациенты часто бессимптомны.
Диагностика
Диагносцируют метаболический ацидоз и кетоацидоз, наличие в моче 2-метил-3-гидросибутирата (наиболее надежный маркер), 2-метилацетоацетата и тиглиглицина, ацилкарнитина в период декомпенсации.
Диагноз может быть подтвержден сокращением активности калий-зависимой ацетилтиолазы кофермента А в культуре фибробластов молекулярно-генетическим тестированием. Компьютерная томография головного мозга может выявить повреждение базальных ганглиев у некоторых пациентов. Программы скрининга доступны в некоторых странах.
Дифференциальный диагноз
Проводят с сепсисом, другими ацидуриями — дефицитом HSD10 и дефицитом сукцинил-СоА: 3-кетокислоты-СоА-трансферазы, а также с болезнью накопления гликогена вследствие дефицита синтетазы гликогена.
Лечение
Кетоацедотический кризис — растворы глюкозы и электролитов, натрия гидрокарбонат, карнитин. При коме — вентиляция легких.
Больным необходимо избегать голодания, жирной пищи, ограничиение примема белка (1.5-2г/кг/в день, возможна терапия л-карнитином
Прогноз благоприятный при ранней диагностике и хорошем контроле кетоацидоза
Изовалериановая ацидемия
Аутосомно-рецессивный тип наследования. Встречаемость 1-9 / 100 000 новорожденных.
Характеризуется дефицитом изовалерил-КоA дегидрогеназы (isovaleryl-CoA dehydrogenase), проявляется в младенчестве рвотой, судорогами, вялостью, характерным запахом потных ног, острым панкреатитом, задержкой развития или позднее метаболическим ацидозом, вызванным длительным голоданием, повышенным потреблением жирной пищи, белков и инфекциями.
Заболевание может привести к летальному исходу, если не проводить терапию.
3-гидрокси-3-метилглутаровая ацидурия (3HMG)
Синонимы: дефицит 3-гидрокси-3-мелилглутаровой лиазы, ГМГ-КоА — лиазы дефицит, гидроксиметилглутаровая ацидурия.
Определение и общие сведения
Является органической ацидурией, вызванной дефицитом 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы (ключевого фермента в кетогенезе и метаболизме лейцина). Обнаруживается, как правило, в младенчестве эпизодами метаболической декомпенсации в результате голодания или инфекционных заболеваний, в случае отсутствия лечения является опасной для жизни и может приводить к неврологическим осложнениям.
Эпидемиолгия
Распространенность оценивается <1 на 100000 новорожденных. Встречается во всех этнических группах, но чаще всего у жителей Саудовской Аравии, Испании и Португалии. В Португалии распространенность составляет 1 на 102,554.
Клинические проявления
У новорожденных (30% случаев) или младенцев манифестирует ацидозом и гипогликемией, сопровождаемой рвотой, обезвоживанием, гипотонией и вялостью. Как правило, острый кризис вызван голоданием, чрезмерной физической нагрузкой, инфекцией или предшествующей иммунизацией. Может привести к апноэ, а в некоторых случаях — и к коме. Другие проявления могут включать макроцефалию, замедленное развитие, дилатационную кардиомиопатию, аритмии, гепатомегалию и острый панкреатит. Дети, как правило, здоровы между эпизодами заболевания, но последующие острые кризисы могут приводить к анорексии, сонливости и вялости, поведенческим изменениям, раздражительности и мышечной слабости. У пациентов также могут наблюдаться с симптомы синдрома Рейе с гипераммониемией, гепатомегалия и энцефалопатия.
Редкие случаи манифестации заболевания после начала половой зрелости также были описаны в литературе.
Этиология и патогенез
Вызывается мутациями гена HMGCL (1p36.11) , который кодирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазу, что приводит к неспособности усваивать лейцин из белков и пониженную способность к синтезу кетонов.
Диагностика
Для заболевания характерна гиперкетотическая гипогликемия. Диагностика производится путем измерения уровня плазматических ацилкарнитинов (повышено содержание C5OH и C6DC ацилкарнитинов) и высокие уровени 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислоты, 3-гидрокси-изовалериановой кислоты, 3-метилглютаковой и 3-метилглутаровой кислот. МРТ черепа часто показывает диффузные аномалии в интенсивности сигнала белого вещества головного мозга и аномальную интенсивность сигналов таламуса и базальных ганглиев. Для постановки окончательного диагноза требуется верификация активности лиазы и/или генетическое тестирование.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальная диагностика включает сепсис, нарушения окисления жирных кислот и органические ацидурии, синдром Рейе.
Дородовая диагностика
Во время третьего триместра беременности, анализ уровней органических кислот амниотической жидкости, а также материнской мочи может свидетельствовать о заболевании плода. Подтверждение требует непосредственного тестирования активности фермента культивируемого амниоцитами ворсинок хориона или молекулярного исследования.
Генетическая консультация
Является аутосомно-рецессивным генетическим расстройством. Генетическое консультирование должно быть предложено парам из группы риска, информируя их о 25% вероятность появления на свет больного ребенка.
Лечение
Пациентам должны быть назначены внутривенно глюкоза, бикарбонат натрия и проводиться поддерживающее лечение при острых метаболических кризисах.
ебуется использования смесей для питания без лейцина и режим регулярного кормления (каждые 3-6 часов). Дети должны избегать метаболического стресса (т.е. интенсивной физической активности, инфекций) настолько, насколько это возможно, и использовать специальную диету, избегая пищу с высоким содержанием белков и жиров, употребляя специальные медицинские продукты питания. Данная диета будет оставаться необходимой в течение всей жизни ребенка.
Прогноз
Заболевание смертельно в 20% случаев, однако, прогноз хороший для тех пациентов, которые были рано диагностированы и миновали в детский возраст. При тщательной диетотерапии, метаболические кризисы могут отсутствовать в зрелом возрасте. Однако неврологические нарушения при гипогликемической коме могут быть необратимыми, что может приводить к потере слуха или зрения, трудностям в учебе и когнитивным нарушениям.
Дефицит 2-метилацил-кофермента А рацемазы
Синонимы: врожденный дефект синтеза желчных кислот 4 типа (BAS defect type 4)
Определение и общие сведения
Дефицит 2-метилацил-кофермента А рацемазы является аномалией синтеза желчных кислот, для которого характерно наличие холестатической болезни печени легкого течения, мальабсорбция жира и/или неврологические нарушения.
Эпидемиология
Пять случаев было зарегистрировано на сегодняшний день: два родных брата с симптомами неонатального холестаза и трое взрослых с неврологическими нарушениями.
Клинические проявления
Клинические проявления этого дефекта широко варьируют. У младенцев возможны симптомы тяжелого недостатка водо- и жирорастворимых витаминов, кровянистый стул и мягкий холестаз, тогда как у взрослых, заболевание манифестирует различными неврологическими расстройствами. Вполне возможно, что у взрослых в свое время не были диагносцированы холестаз и дефицит витаминов, а была обнаружена впоследствие только неврологическая симптоматика.
Этиология
Вызывается мутацией в AMACR гена (5p13.2-q11.1).
Диагностика
Диагноз основан на использовании ионизационной масс-спектрометрии, газовой хроматографии и масс-спектрометрии анализа мочи, плазмы крови и желчи.
Генетическая консультация
Передача аутосомно-рецессивная.
Лечение
Лечение основано на терапии холевой кислотой. Ограничение приема с пищей фитановой и пристановой кислот, чтобы предотвратить нейротоксичность.
Пропионовая ацидемия
Синонимы: пропионовая ацидурия, кетотическая гиперглицинемия
Определение и общие сведения
Пропионовая ацидемия — органическая ацидурия, вызванная недостаточной активностью пропионил-КоА-карбоксилазы. Пропионовая ацидемия характеризуется жизнеугрожающими приступами метаболической декомпенсации и неврологической дисфункции, а также может осложняться кардиомиопатией.
Эпидемиология
Распространенность составляет приблизительно 1 случай на 100 000 новорожденных. Высокий уровень распространенности отмечается в определенных странах, например в Саудовской Аравии.
Клинические проявления
Различают следующие формы пропионовой ацидемии: тяжелая пропионовая ацидемия новорожденных, поздняя периодическая форма или хроническая прогрессирующая форма.
Тяжелая неонатальная манифестация заболевания характеризуется метаболической интоксикацией (плохой аппетит, рвота, нарушения со стороны органов чувств) и панцитопенией в течение от нескольких часов до нескольких недель после рождения.
Поздняя периодическая форма возникает через год после рождения или в более старшем возрасте и характеризуется эпизодической метаболической декомпенсацией, вызванной периодами катаболического стресса (высокая температура, рвота и травмы). У пациентов также может наблюдаться острый неврологический криз, характеризующийся дистонией, ригидностью, хореоатетозом и деменцией (из-за инфаркта подкорковых ганглиев).
Хроническая прогрессирующая форма заболевания проявляется в виде отставания в развитии, хронической рвоты, задержки психомоторного развития, гипотонии, судорог и двигательных расстройств. К известным осложнениям относятся также умственная отсталость, оптическая нейропатия, кардиомиопатия, синдром удлиненного интервала QT, панкреатит, дерматит и нарушения иммунной системы.
Этиология
Вызывается мутациями в генах PCCA (13q32) или PCCB (3q21-q22), кодирующих α- и β- субъединицы пропионил-КоА-карбоксилазы.
Диагностика
Расширенный скрининг новорожденных позволяет выявить ПА с помощью определения повышенного уровня пропионил-карнитина. При метаболической декомпенсации отмечаются симптоматические проявления в виде ацидоза, кетоза, увеличения анионного интервала, гиперлактатемия, гиперглицинемия, гипераммониемия, гипогликемия и цитопения. С помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии мочи можно обнаружить характерные для этого заболевания элементы, как 3-гидрокси-пропионат, метилцитрат, пропионилглицин и пропионилкарнитин, которые сохраняются в моче между кризами. Диагноз подтверждают с помощью определения недостаточной ферментативной активности или мутаций в генах PCCA или PCCB. Пренатальная диагностика может выполняться путем измерения пропионилкарнитина, метилцитрата и 3-гидрокси-пропионата в амниотической жидкости, с помощью анализа ДНК или прямого ферментативного анализа в семьях, в анамнезе которых отмечались мутации.
Дифференциальный диагноз
Следует исключить сепсис новорожденных, другие органические ацидурии, стеноз привратника или прочие распространенные причины ацидоза с повышенным анионным интервалом. Детская хроническая форма, которая характеризуется задержкой в развитии, хронической рвотой и нейтропенией, может выглядеть как непереносимость коровьего молока, целиакия или иммунодефицит.
Генетическая консультация
Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Лечение
Подтверждение диагноза не является обязательным условием для начала лечения. В основе лечения криза лежит восстановление катаболизма путем прекращения употребления белка и введение небелковых калорий в виде внутривенных жидкостей. Гипераммониемию лечат путем введения бензоата натрия, глутамата карбамилфосфата или с помощью гемодиализа. Контроль питания, в частности ограничение белка, является краеугольным камнем длительного лечения больных ПА. Выполняется регулярный мониторинг роста. Карнитин способствуют детоксикации. Исключение метаболической декомпенсации и раннее лечение эпизодов с использованием стандартных методов могут способствовать улучшению умственных способностей. Раннее выявление и лечение приводит к снижению смертности в течение первого года жизни и улучшению выживаемости в раннем и младшем школьном возрасте, однако возникновение нарушений когнитивного развития остается высоким. Возможность трансплантации печени в раннем детстве, позволяющая улучшить прогноз, до конца не исследована.
Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией
Синонимы: комбинированный дефект синтеза аденозилкобаламина и метилкобаламина, метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией
Определение и общие сведения
Метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией — врожденное нарушение метаболизма витамина B12 (кобаламин), характеризуется мегалобластной анемией, гипотонией, задержкой развития, интеллектуальным дефицитом и судорогами. Известны четыре класса дефектов кобаламина (cblC, cblD, cblF и cb1J), которые ответственны за развитие метилмалонового ацидоза с гомоцистинурией, соответсвенно выделяют 4 типа данного заболевания.
Эпидемиология
Ежегодная заболеваемость в США, определенная на основе программы скрининга новорожденных в Калифорнии, была оценена в 1 / 67,000 (для формы cblC). cblC является наиболее распространенным типом нарушения (более 550 случаев). На сегодняшний день было зарегистрировано также 6 случаев cblD, 15 случаев cblF и 3 случая cblJ.
Клинические проявления
Начало заболевание может произойти как в раннем детстве, так и во взрослом возрасте. Для всех типов заболевания характерны задержка развития, признаки мегалобластной анемии (бледность, усталость и анорексия), вялость и судороги. Кроме того, у пациентов с cblC типом возможны проявления острой неврологической симптоматики, аномалии сетчатки, микроцефалия и тяжелые нарушений головного мозга (гидроцефалия, аномалии белого вещества и поражения базальных ганглиев). Пациенты с cblD типом демонстрируют серьезные трудности в обучении, поведенческие расстройства и нарушения походки. Пациенты с cblF и cblJ типами имеют нарушения питания, гипотонию, стоматит, мягкий дисморфизм лица, пороки сердца и сыпь на коже. Пациенты, у которых заболевание манифестирует не в младенчестве, а позже — заболевание проявляется атаксией, деменцией или психозами.
Этиология
Заболевание обусловлено аномалиями синтеза аденозилкобаламина (AdoCbl) и метилкобаламина (MeCbl) в результате генетических дефектов cbl (C, D, F и J). CblC вызывается мутациями в гене MMACHC ( 1p36.3), cblD мутациями в гене MMADHC (2q23.2), cblF мутациями в гене LMBRD1 (6q13) и cblJ мутациями в гене ABCD4.
Диагностика
Определение уровня органических кислот и аминокислот, в частности, повышенный гомоцистеин в плазме, наводит на мысль о болезни. Диагноз подтверждается комплементационной анализом культуры фибробластов пациента или путем идентификации мутаций в MMACHC , MMADHC , LMBRD1 или ABCD4 генов.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз включает приобретенный дефицит витамина B12, витамин B12 — метилмалоновая ацидурия, гомоцистинурия без метилмалоновой ацидурии. Сочетание метилмалоновой ацидурии, гомоцистинурии и нормальной концентрации сывороточного кобаламина — основные диагностические признаки данного заболевания.
Дородовая диагностика
Дородовая диагностика возможна путем определения уровня метилмалоната и гомоцистеина в амниотической жидкости и материнской моче во втором триместре, а также исследованиями метаболизма кобаламинов в культуре клеток амниотической жидкости. Молекулярная диагностика возможна, когда известны семейные нарушения гена. Было сообщено о двух случаях успешной пренатальной терапии (лечение матери с гидроксикобаламином во время беременности).
Генетическая консультация
Все четыре формы заболевания передаются по аутосомно-рецессивному типу. Генетическое консультирование показано.
Лечение
Назначают внутримышечные инъекции гидроксикобаламина, внутрь бетаин и фолиевая кислота. Этим может быть достигнут хороший метаболический контроль и коррекция гематологических нарушений, но большинство пациентов продолжают иметь признаки задержки моторного и речевого развития, интеллектуального дефицита и расстройства офтальмологической сферы. Ранняя диагностика и лечение имеют важное значение.
Прогноз
Прогноз лучше у пациентов с более поздним началом болезни.
3-Метилглутаконовая ацидурия
Этот термин характеризует целую группу заболеваний, на сегодняшний день известно 7 типов данного расстройства, которые характеризуются накоплением 3-метилглутаконовой и 3-метилглутаровой кислот.
3-Метилглутаконовая ацидурия 3 типа
Синонимы: синдром Костефа, MGA3
Определение и общие сведения
Органическая ацидурия, характеризуется наличием атрофии зрительного нерва, хореоатетозом и 3-метилглутаконовой ацидурией. Подавляющее большинство зарегистрированных случаев затрагивает популяцию евреев иракского происхождения, в которой распространенность заболевания оценивается порядка 1 в 10 000.
Этиология и патогенез
Заболевание передается аутосомно — рецессивно и вызывается мутациями гена OPA3 (19q13.2-q13.3). Биологическая функция гена OPA3 остается не определена, но существует гипотеза, что первичное нарушение митохондрий лежит в основе данного расстройства.
Клинические проявления
Наступление атрофии зрительного нерва происходит в раннем детстве с дальнейшим прогрессированием снижения остроты зрения. Хореоатетоидное двигательное расстройство проявляется позже, как правило , в течение первых десяти лет жизни. Другие клинические признаки могут включать спастический парапарез, легкую атаксию, дефицит познавательной способности, дизартрию и нистагм.
Диагностика
Диагноз может быть заподозрен при манифестации с ранним началом атрофией зрительного нерва и хореоатетозом (особенно у лиц иракского-еврейского происхождения), а также путем определения высокого в уровнях 3-метилглутаконовой и 3-метилглутаровой кислоты в моче. Диагноз может быть подтвержден обнаружением мутаций гена OPA3. 3-Метилглутаконовую ацидурию 3 типа можно отличить от других форм метилглутаконовой ацидурии (типов I, II и IV) на основании клинического фенотипа и, более конкретно, от 1 типа отсутствием повышения уровня 3-гидрокси-изовалеровой кислоты и нормальным уровнем активности 3-метилглютаконил-КоА гидратазы в культуре фибробластов.
Пренатальная диагностика проводится путем молекулярного анализа амниоцитов или образцов хориона.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз может также включать в себя синдром Барта и церебральный паралич.
Лечение
Лечение только симптоматическое.
Прогноз
Долгосрочный прогноз остается неизвестным: хотя болезнь прогрессирует в детстве, зачастую в дальнейшем наблюдается стабилизация во время ранней взрослой жизни.
Синдром Барта
Синонимы: 3-метилглутаконовая ацидурия 2 типа, кардиоскелетная миопатия с нейтропенией и аномалиями митохондрий, X-сцепленная кардиоскелетная миопатия с нейтропенией
Определение и общие сведения
Синдром Барта — это врожденное нарушение метаболизма фосфолипидов, характеризующаяся дилатационной кардиомиопатией, скелетной миопатией, нейтропенией, задержкой роста и органической ацидурией.
Распространенность оценивается в 1/454 000, а заболеваемость — от 1 / 140 000 (Юго-Западная Англия, Южный Уэльс) до 1 / 300 000 — 1 / 400 000 живорождений (США). Поражает пациентов мужского пола.
Передача является Х-сцепленной рецессивной. У мальчика, родившегося у женщины-носителя, риск наследования мутации и развития заболевания составляет 50%, а у дочери 50% риск быть носителем. Все дочери пострадавшего мужчины будут носителями, но ни один из ее сыновей не пострадает.
Этиология и патогенез
Синдром Барта вызывается мутациями гена TAZ (tafazzin; Xq28), который кодирует Taz1p ацилтрансферазу, участвующую в метаболизме кардиолипина — основного фосфолипида во внутренних мембранах митохондрий. Нарушение работы Taz1p приводит к ненормальному ремоделированию кардиолипина, который в конечном счете компрометирует митохондриальную структуру и функционирование дыхательной цепи.
Клинические проявления
Клиническое картина очень изменчива. Большинство мальчиков демонстрируют симптомы дилатационной кардиомиопатии в течение первого десятилетия, как правило, в течение первого года жизни, которая может сопровождаться эндокардиальным фиброэластозом и/или некомпактный миокардом левого желудочка. Патология может проявляться внутриутробно, вызывая сердечную недостаточность, отеки, выкидыши плода или мертворождение во время второго-третьего триместра беременности. Желудочковая аритмия, особенно в подростковом возрасте, может приводить к внезапной сердечной смерти. Существует значительный риск развития инсульта.
Скелетная (главным образом проксимальная) миопатия вызывает задержку моторных вех, гипотонию, тяжелую летаргию или непереносимость физической нагрузки. Существует тенденция к гипогликемии во время неонатального периода. 90% пациентов демонстрируют умеренную или тяжелую интермиттирующую или персистирующую нейтропению с риском тяжелого бактериального сепсиса, язв во рту и болезненных десен. Могут возникнуть лактоацидоз и легкая анемия. Пациенты обычно проявляют замедленное половое созревание и задержку роста, которое наблюдается до позднего подросткового возраста или в начале 20-х годов жизни, когда часто происходит существенный всплеск роста. Пациенты могут также иметь серьезные проблемы с адекватным потреблением пищи. Часто наблюдается диарея. Многие пациентов имеют харатерное лицо с пухлыми щеками, глубоко посаженными глазами и выдающимися ушами.
Диагностика
Диагноз синдрома Барта основан на метаболическом скрининге мочи, показывающим повышенную экскрецию органических кислот (обычно 3-метилглютаконовую кислоту) и последующем секвенированием гена TAZ. Поскольку экскреция 3-метилглютаконовой кислоты может быть нормальной даже в тяжелых случаях заболевания, диагностическим тестом выбора является анализ соотношения монолизокардиолипина/кардиолипина в крови, тканях, фибробластах или в резидуальных неонатальных пятнах крови.
Пренатальная диагностика возможна в семьях с известной мутацией.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз синдрома Барта включает наследственную, дилатационную и алиментарную кардиомиопатии и идиопатическую/циклическую нейтропению.
Лечение
Лечение является поддерживающим и мультидисциплинарным. Сердечная недостаточность купируется обычными фармакологическими методами или трансплантацией сердца. Риск бактериального сепсиса в случаях интерметтирующей нейтропении может быть уменьшен за счет профилактического использования антибиотиков и/или периодического использования гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора.
Прогноз
Прогноз синдрома Барта значительно улучшается при раннем выявлении и своевременной терапии.
Дефицит 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы
Синонимы: MCCD, 3-метилкротонилглицинурия, MCC-дефицит, дефицит 3-MКК.
Определение и общие сведения
Дефицит 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы — наследственное нарушение метаболизма лейцина характеризуется наличием очень изменчивой клинической картиной, начиная от метаболического криза в младенческом возрасте до бессимптомного течения у взрослых.
Эпидемиология
Распространенность в Европе оценивается как 1 / 50,000-1 / 30000. Внедрение неонатальных скрининговых программ, основанных на масс-спектрометрии показал высокую частоту этого заболевания. Представляется, что в некоторых популяциях данное нарушение является наиболее распространенным вариантом органической ацидурии.
Клинические проявления
Больные с дефицитом 3-MКК имеют очень различный клинический фенотип. У подавляющего большинства пациентов нарушение течет бессимптомно и лишь у небольшой группы оно проявляется симптомами органической ацидурии, которые как правило запускаются под воздействием внешних факторов. Многие новорожденные, у которых диагностируется заболевание при помощи скрининг-тестов, остаются бессимптомными, что свидетельствует о том, что болезнь имеет очень низкую клиническую пенетрантность. Большинство пациентов с симптоматикой демонстрируют нормальный рост и развитие вплоть до манифестации острого метаболического криза, который провоцируют незначительные инфекции, пост или богатая белком диета, обычно в возрасте от 2 до 33 месяцев. Симптомы включают рвоту, кому и апноэ. Редко: неврологические нарушения (метаболический инсульт, гемипарез и энцефалопатия), слабость, мышечная гипотония и задержка развития. Между эпизодами метаболических кризов, заболевание, как правило, протекает бессимптомно. У некоторых пациентов 3-MКК симптомы заболевания вообще никогда не проявляются или проявляются во взрослом возрасте слабостью, повышенной утомляемостью.
Этиология
Причина дефицита 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы — мутации генов MCCC1 (3q27.1) или MCCC2 (5q12-Q13). Эти два гена кодируют альфа- и бета-субъединицы фермента MККазы, которые совместно являются катализатором четвертого этапа катаболизма лейцина. Мутации в этих генах приводят к снижению или отсутствию активности 3-MКК, приводя тем самым к появлению токсичных побочных продуктов переработки лейцина, что вызывает клиническую симптоматику.
Диагностика
Скрининг новорожденных с использованием двойной масс-спектрометрии демонстрирует повышение С5-гидроксиацилкарнитина в крови. В анализе мочи на органические кислоты — повышение 3-гидроксивалеровой кислоты и 3-метилкротонилглицина. Сывороточные уровни карнитина могут быть снижены. Анализы лимфоцитов и фибробластов показывают низкую или отсутствие активности 3-MКК в то время как другие ферменты карбоксилазы обладают нормальной активностью. Отклонения в лабораторных показателях во время острого метаболического криза включают метаболический ацидоз, гипогликемию, а в некоторых случаях, легкую гипераммониемию. Идентификация в ходе молекулярно-генетического исследования двух болезнетворные аллелей подтверждает диагноз.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз включает другие органические ацидурии, такие как множественный дефицит карбоксилаз, а также синдром Рейе.
Дородовая диагностика
Дородовая диагностика возможна.
Генетическая консультация
Дефицит 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы наследуется аутосомно рецессивно и генетическое консультирование рекомендуется.
Лечение
Ранняя диагностика может помочь в контроле над заболеванием, снижая риск развития тяжелого метаболического криза. У бессимптомных лиц часто нет необходимости в специальном лечении. Некоторым пациентам может потребоваться назначение L-карнитина внутрь. Диета с ограничением приема лейцина, как правило, не является оправданной мерой. Избегание голодания и других стрессов рекомендуется для младенцев и детей младшего возраста, наряду с регулярным мониторингом концентрации свободного карнитина. При интеркуррентных заболеваниях может потребоваться назначение глюкозы в/в и коррекция ацидоза.
Прогноз
Прогноз, как правило, хороший, зависит от тяжести испытываемых симптомов.
Источники (ссылки)[править]
http://www.orpha.net
Источник: wikimed.pro
Критерии качества оценки медицинской помощи
Таблица П2 – Сила рекомендаций
Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже, чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.
Рис.1 Схема метаболических процессов, приводящих к развитию различных вариантов изовалериановой ацидемии: метаболические блоки выделены голубым цветом, патологические метаболиты выделены двойной рамкой.
Таблица 1 — Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни (на кг массы тела)
Таблица 2 — Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для здоровых детей старше года*
* -для детей с изовалериановой ацидемией старше года потребление белка по сравнению с указанными в таблице уменьшается на 10-25% в зависимости от формы заболевания, тяжести состояния и нутритивного статуса ребенка.
Таблица 2 — Специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина*.
*-продукты зарегистрированы на территории государств Таможенного Союза.
Источник: diseases.medelement.com
Изовалериановая ацидемия. Эпидемиология
Изовалериановая ацидемия является редким расстройством. Оно развивается у лиц обоих полов в равном соотношении. Дебют этого нарушения наступает в раннем возрасте.
Изовалериановая ацидемия. Причины
Изовалериановая ацидемия – это генетическое нарушение. Клинические особенности этого расстройства вызываются дефицитом фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназа, который необходим для расщепления аминокислоты лейцина.
Изовалериановая ацидемия. Похожие расстройства
- Метилмалоновые ацидемии – группа органических ацидемий. Нарушения из этой группы вызываются дефектом какого-либо фермента (метилмалонил-КоА-мутаза, метилмалонил-КоА-рацемаза или аденозилкобаламин), каждый из которых необходим для метаболизма аминокислот. Без лечения, эти нарушения могут привести к аномально высоким уровням кислот в крови и в других биологических тканях. В острых случаях может возникнуть сонливость, кома, судороги и умственная отсталость.
- Болезнь кленового сиропа — редкое наследственное нарушение, оно характеризуется полным отсутствием или снижением активности системы метаболизма четырех аминокислот: лейцин, изолейцин, валин и аллоизолейцин. Без лечения многие пациенты могут проявлять спастичность чередующуюся с плохим мышечным тонусом, судорогами и комой, в некоторых случаях наступает смерть.
- Пропионовая ацидемия – очень редкая генетическая форма кетоновых гипергликемий. Это расстройство характеризуется дефицитом коэнзима пропионил-КоА-карбоксилазы, фермента, который необходим для расщепления аминокислот. Пропионовая ацидемия встречается в двух формах. Одна из форм начинается при рождении, а другая, которая мягче, происходит реже и в немного позднем возрасте. Без лечения, многие дети начинают страдать обезвоживанием, сонливостью, вялостью, рвотой и только в некоторых случаях, дети могут впадать в кому.
Изовалериановая ацидемия. Симптомы и проявления
Изовалериановая ацидемия является редким нарушением обмена веществ, оно может протекать как в острой так и в хронической перемежающейся форме. Это расстройство может развиться в любое время между первой неделей жизни и подростковым возрастом. Это нарушение характеризуется рвотными приступами, отсутствием аппетита и вялостью. Младенцы с изовалериановой ацидемией становятся все более вялыми, а иногда, некоторых из них может начать трясти. Они часто имеют более низкую температуру тела (гипотермия). В большинстве случаев, от детей исходит сильный запах, напоминающий запах «потных ног». Периодические эпизоды, как правило, вызываются инфекциями верхних дыхательных путей или чрезмерным употреблением продуктов с высоким содержанием белка. Тяжелая кислотность и наличие кетоновых тел в крови и тканях тела (кетоацидоз) могут привести к коме.
Впадение в кому, как правило, встречается только у маленьких детей. С возрастом частота впадений в кому обычно уменьшается, поскольку пациент становится старше. Дети с изовалериановой ацидемией часто показывают естественное отвращение к белковой пище, даже в самом раннем возрасте.
Изовалериановая ацидемия. Диагностика
В некоторых случаях, изовалериановая ацидемия может быть диагностирована еще до рождения (пренатально) путем измерения концентрации аномальных метаболитов в амниотической жидкости или путем измерения активности изовалерил-КоА-дегидрогеназы в жидкости или тканях, полученных на амниоцентезе или биопсии ворсинок хориона.
У наиболее тяжелых детей, это расстройство диагностируется и подтверждается в первые недели жизни, по результатам проведения тщательного клинического обследования, изучения подробной истории как пациента так и семьи и по результатам проведения разнообразных специализированных тестов. Такими лабораторными анализами можно выявить чрезмерные уровни кислот и кетоновых тел в тканях тела, повышенные уровни глицина в крови и моче, высокие уровни аммиака в крови и / или снижение уровней циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов (тромбоцитопения и нейтропения).
Изовалериановая ацидемия. Лечение
Это расстройство можно держать под контролем диетами с умеренными уровнями аминокислоты лейцина и L-карнитина. Назначение глицина в суточной дозе 150-300 мг может спасти жизнь и нормализовать рост и развитие ребенка. Другие методы лечения только симптоматические и поддерживающие.
Источник: redkie-bolezni.com
Изовалериановая ацидемия (ИВА) у новорожденных — причины, диагностика, лечение
Изовалериановая ацидемия (ИВА) является первой из идентифицированных нозологических форм органической ацидурии, описанной K.Tanaka и соавт. и М.А. Budd и соавт.. Предполагаемая частота встречаемости ИВА составляет около 1 случая на 200 000 новорожденных.
Изовалериановая ацидемия (ИВА) (синоним: изовалерил-коэнзим А-дегидрогеназная недостаточность) — это генетически-детерминированная органическая ацидемия, возникающая вследствие нарушений катаболизма лейцина, накопление которого в совокупности с его метаболитами приводит к токсическому поражению ЦНС, костного мозга и других органов и систем организма.
Принято выделять две формы изовалериановой ацидемии (ИВА): неонатальную (острую) и хроническую (интермиттирующую), хотя подобное разделение является условным. Оба варианта болезни различаются преимущественно по времени возникновения, что в большей степени имеет прямое отношение к сопутствующему катаболическому стрессу и другим негенетическим факторам, чем к различиям в генных мутациях.
Этиология и патогенез изовалериановой ацидемии
Фермент изовалерил-коэнзим А-дегидрогеназа трансформирует изовалерил-КоА в 3-метилкротонил-КоА. При отсутствии этапа реализации дегидрогеназной активности лейцин, конвертируемый в изовалерил-КоА, не может метаболизироваться в 3-метилкротонил-КоА. В результате происходит накопление конъюгатов изовалерила и других продуктов, сформированных посредством аномальных путей деградации. Вследствие дефекта специфического фермента концентрации изовалериановой кислоты в крови в несколько сотен раз превышают нормальные, а поступление в организм L-лейцина приводит к их дальнейшему повышению.
ИВА является генетическим нарушением с аутосомно-рецессивным путем наследования. Ген ИВА расположен на длинном плече хромосомы 15ql2-15, в настоящее время он клонирован. По OMIM (McKusick) ген изовалерил-КоА-дегидрогеназы соответствует 607036, а сама ИВА — 243500.
Мутации, приводящие к ИВА, подразделяются на три класса: 1) приводящие к выработке белков обычного калибра (миссенс-мутации); 2) индуцирующие синтез «усеченных» белков (truncated proteins); 3) не вызывающие определяемого синтеза белка.
Y.W. Lee и соавт. (2007) при помощи двунаправленного секвенс-анализа идентифицировали две новые вариации, повреждающие консенсусные сплайс-сайты (с.144+Ю>Т в интроне 1, c.457-3_2CA>GG в интроне 4), а также три новые вариации, изменяющие последовательность кодирования (c.l44G>T; Arg21Leu, c.832A>G; Ser249Gly и c.1135T>G; Phe250Val) у пациентов с ИВА, что указывает на различия в спектре мутаций, описанных до 2007 года.
Клинические проявления и диагностика изовалериановой ацидемии
Симптоматика обоих описанных вариантов изовалериановой ацидемии различается преимущественно по двум признакам: времени появления и характеру течения.
Острая (неонатальная) форма изовалериановой ацидемии. В раннем неонатальном периоде у детей появляются срыгивания и рвота, они отказываются от кормления, что сопровождается явлениями легкого или умеренного кетоза (кетоацидоза), лактат-ацидоза. Ацидоз во время приступов является скорее результатом накопления кетоновых тел, чем следствием наличия изовалериановой кислоты.
Болезни сопутствует характерный неприятный запах, исходящий от тела пациента — следствие накопления изовалериановой, бутировой, изобутировой и 2-метилбутировой кислот в поте и моче («запах потных ног» или «зрелого сыра»). Сходный запах может отмечаться у больных с глутаровой ацидемией типа II.
До 30-50% случаев острой изовалериановой ацидемии характеризуются цианозом, развитием комы и смертью во время первого эпизода болезни.
Хроническая форма изовалериановой ацидемии. В отличие от острой формы, манифестирует позднее (в возрасте от 2 нед до 1,5 года). Протекает в интермиттирующем режиме, для которого характерны тяжелые приступы судорог с кетоацидозом (в обострении), чередующиеся с периодами асимптоматического течения болезни. Нередко первые проявления интермиттирующей формы изовалериановой ацидемии провоцируются интеркуррентными инфекционными заболеваниями, как и последующие обострения болезни. По достижении более старшего возраста хроническая форма изовалериановой ацидемии сопровождается формированием интеллектуального дефицита. Возможны такие осложнения болезни, как церебральные кровоизлияния.
Со стороны других органов и систем могут отмечаться выраженное отставание в росте, катаракты, панкреатит, поражение почек (синдром де Тони-Дебре-Фанкони) и др. Для болезни характерно развитие вторичного дефицита карнитина.
Во время приступов, а также в периоде ремиссии отмечается экскреция больших количеств с мочой изовалерилглицина, в приступном периоде — 3-гидрокси- и 4-гидрокси-изовалериановой кислоты, а также продуктов их окисления (метилянтарная и муравьиная кислоты) и изовалерилглюкуронида.
Диагноз изовалериановой ацидемии устанавливают на основании определения органических кислот в моче, а также активности изовалерил-КоА-дегидрогеназы в лейкоцитах крови и/или фибробластах кожи. Анализы мочи с определением содержания изовалерилглицина и крови — на концентрацию изовалерилкарнитина являются частью диагностических критериев изовалериановой ацидемии.
Из других лабораторных изменений при изовалериановой ацидемии могут обнаруживаться следующие: гиперам-мониемия, тромбоцитопения, нейтропения, панцитопения (вследствие задержки созревания гемопоэтических клеток-предшественников) и гипокальциемия.
Клинические проявления изовалериановой ацидемии не являются специфичными и имеют лишь вспомогательное значение в диагностике заболевания.
При проведении антенатальной диагностики изовалериановой ацидемии возможно исследование состава органических кислот в амниотической жидкости (с конца I триместра беременности); используется метод газожидкостной хроматографии (хромато-масс-спектрометрии). Изовалерил-карнитин также обнаруживается в амниотической жидкости.
Прогноз при изовалериановой ацидемии
Сравнительно благоприятный исход возможен при условии ранней диагностики ИВА на досимптоматическом этапе, т.е. при использовании неонатального скрининга (тандемной масс-спектроскопии) с выявлением аномальных концентраций адъюнктов карнитина и аккумулирующихся органических кислот в крови — на фильтровальной бумаге. Y. Shigematsu и соавт. считают, что указанный метод нередко приводит к ложноположительным результатам, предлагая модифицированное определение изовалерилглицина тандемной масс-спектрометией с разведением стабильных изотопов при скрининг-обследовании новорожденных для выявления ИВА.
У детей, переживших неонатальный период, возможно нормальное интеллектуальное развитие.
Источник: medicalplanet.su