Пересадка стволовых клеток при лимфоме


Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГК, англ. Hematopoietic cell transplantation, HCT) — трансплантация стволовых кроветворных клеток костного мозга (трансплантация костного мозга) или крови. ТГК — медицинская процедура, применяемая в гематологии и онкологии при заболеваниях крови и костного мозга, а также некоторых иных злокачественных заболеваниях.

Существуют три разновидности подобной трансплантации:[1]

  • трансплантация костного мозга (ТКМ);
  • трансплантация стволовых клеток периферической крови (ТПСК);
  • трансплантация пуповинной крови.

Исторически именно трансплантация костного мозга была первым методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, и поэтому термин «трансплантация костного мозга» зачастую до сих пор применяется для описания любой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток[2].


Благодаря использованию факторов роста стволовых клеток (Г-КСФ, G-CSF), большинство трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток проводится сегодня с применением стволовых клеток периферической крови, а не костного мозга[3].

При трансплантации гемопоэтических стволовых клеток сохраняется высокий риск осложнений, эта процедура традиционно применяется для пациентов с угрожающими жизни заболеваниями. Хотя ТГК иногда проводится в экспериментальных целях при незлокачественных и негематологических заболеваниях (например, тяжело протекающем аутоиммунном или сердечно-сосудистом заболевании), риск фатальных осложнений сохраняется слишком высоким, чтобы расширить спектр показаний к применению ТГК[4][5].

История[править | править код]

Идея трансплантации костного мозга возникла достаточно давно. Уже к началу XX века учёные поняли, что из каких-то немногочисленных клеток в костном мозге могут развиваться все клетки крови; такие клетки костного мозга стали называть стволовыми. Позже возникла мысль, что стволовые клетки из костного мозга здорового человека можно использовать для восстановления неработающего костного мозга другого человека. Иными словами, можно пересаживать с лечебной целью клетки из костного мозга одного человека (донора) другому человеку (реципиенту, то есть получателю). В середине XX века эта идея заинтересовала американских военных, а затем и гражданских учёных, которые начали активную работу[6].


Французский онколог Жорж Мате (фр. Georges Mathé) в 1959 году выполнил первую в Европе[7] пересадку костного мозга от неродственного донора пяти югославским атомщикам, которые были подвержены облучению в результате аварии[8] в Институте ядерных наук «Винча» (серб. Институт за нуклеарне науке Винча) под Белградом, в результате проведённого лечения четверо пациентов выздоровели, один скончался[9]. Через несколько лет одна из реципиенток родила полностью здорового ребёнка.

Первым врачом, который в 1968 году выполнил успешную пересадку костного мозга человека, был Роберт Гуд (англ. Robert A. Good) из Университета Миннесоты. 5-месячный мальчик, страдающий тяжёлым иммуннодефицитом, от которого погибли 11 его близких родственников мужского пола, получил внутривенно клетки костного мозга от своей 8-летней сестры. По состоянию на 2003 год этот мужчина здоров и стал отцом[10].

В 1975 году обладатель докторской степени по медицине Джон Керси (англ. John Kersey), также из Университета Миннесоты, выполнил первую успешную трансплантацию костного мозга для лечения лимфомы. Его пациент, 16-летний англ. Dave Stahl, сегодня самый долгоживущий пациент с лимфомой, получивший трансплантацию[11].


Значительный вклад в развитие трансплантации стволовых клеток сделала команда Онкологического научного центра Фреда Хатчинсона (англ. Fred Hutchinson Cancer Research Center) в 1950—1970-х годах во главе с Эдвардом Доннелом Томасом (англ. E. Donnall Thomas). Исследования Томаса показали, что клетки костного мозга, введенные внутривенно, могут заселить костный мозг и производить новые клетки крови. Его работы также позволили снизить вероятность развития опасного для жизни осложнения «трансплантат против хозяина»[12].

В 1990 году Эдвард Доннел Томас вместе с Джозефом Мюрреем (англ. Joseph Edward Murray), который занимался трансплантацией почки, получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытия, касающиеся «органной и клеточной трансплантации при лечении заболеваний человека»[13].

В 1970-е годы Трансплантацию костного мозга проводили уже десяткам пациентов, а затем ТКМ стала применяться всё шире. По данным на 2005—2006 годы во всём мире ежегодно проводится почти 50 тысяч трансплантаций костного мозга[6].

К декабрю 2012 года в мире проведено около 1 миллиона аллогенных трансплантаций костного мозга. В последние десятилетия количество таких трансплантаций растёт без признаков насыщения[14].

Донорство костного мозга[править | править код]


В зависимости от источника клеток костного мозга различают аутологичную трансплантацию (заранее заготовленные клетки, которые получены от самого пациента[15]) и аллогенную трансплантацию (от доноров, в том числе родственников)[2].

Подбор донора костного мозга для конкретного пациента — сложная процедура, которая производится по принципу тканевой совместимости донора и реципиента. Совпадение групп крови по системе AB0 при этом не является обязательным[16] .

Наибольшие шансы найти донора обычно бывают среди родных братьев и сестёр больного: вероятность полной совместимости с братом или сестрой составляет 25 %. Если братьев и сестёр, пригодных для донорства, нет, то необходимо искать неродственных доноров костного мозга. Для представителей некоторых народов России вероятность найти полностью совместимых доноров в иностранных регистрах низка в силу генетических различий между нациями.

Наиболее крупный регистр, NMDP, насчитывающий более 6,5 миллиона, находится в США[17]. Больше всего доноров среди европейских стран предоставляет Германия (более 5 миллионов человек состоят в регистре ZKRD[18]). Всего в Международной поисковой системе доноров костного мозга насчитывается более 25 миллионов потенциальных доноров[19].


В России количество регистров доноров очень невелико, а донорская база в них крайне мала, по этой причине почти все неродственные трансплантации костного мозга в России проводятся от иностранных доноров[20].

Российские организации[править | править код]

Согласно сведениям Международной Ассоциации доноров костного мозга (World Marrow Donor Association, WMDA), в России существуют пять организаций, занимающихся поиском доноров костного мозга в международных базах данных:

  • Российский регистр потенциальных доноров стволовых клеток костного мозга в Санкт-Петербурге при Российском НИИ гематологии и трансфузиологии[21][22];
  • Карельский регистр доноров костного мозга[20][23];
  • Некоммерческое партнерство «Регистр доноров» учреждён Государственным бюджетным учреждением Самарской области «Клинический центр клеточных технологий» в 2012 году[24][25];

  • Гематологический научный центр Минздрава России[26][27];
  • Департамент здравоохранения города Москвы[28][29].

Регистры доноров стволовых клеток, не являющиеся международными:

  • Национальный регистр доноров костного мозга имени Васи Перевощикова в Институте детской гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой в Санкт-Петербурге[30][31];
  • в Челябинске на базе Областной станции переливания крови[32];
  • в Кирове на базе Российского медицинского научно-производственного центра «Росплазма»[33].

Трансплантации костного мозга от неродственных доноров из Российских регистров случаются крайне редко. Чаще трансплантации проводятся от полностью или частично совместимого родственного донора или от донора из иностранного регистра[16][34].

Требования к донору[править | править код]


По данным ежегодного отчёта Международной Ассоциации Доноров Костного Мозга (WMDA) от 2007 года, из каждых 1430 потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток, включённых в регистры, только один становился реальным, то есть осуществил донацию ГСК.

Потенциальным донором стволовых гемопоэтических клеток может стать любой дееспособный человек в возрасте от 18 до 55 лет, который никогда не болел гепатитом В или С, туберкулёзом, малярией, злокачественными заболеваниями, психическими расстройствами, не является носителем ВИЧ и удовлетворяет некоторым другим требованиям[35].

Для того, чтоб стать потенциальным донором костного мозга (быть зачисленным в регистр), необходимо пройти HLA-типирование в одном из центров, предоставляющих эту услугу. Для желающего стать донором процедура заключается в заборе 5-10 миллилитров крови из вены[36].

Благотворительный фонд «Карельский Регистр неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток» на собранные от жертвователей средства проводит HLA-типирование тех, кто желает стать потенциальным донором[37].

Если вы подходите как потенциальный донор для какого-либо пациента, потребуется ещё один образец вашей крови в объёме 10 мл для того, чтобы убедиться, что Вы достаточно совместимы с пациентом. Если вы окажетесь совместимыми, то немедленно будете проинформированы о методах забора костного мозга или периферических стволовых кроветворных клеток и способах предпочтительных для данного пациента.


До недавнего времени считалось, что беременность способствует иммунизации женщины, что может влиять на реципиента. По этой причине предпочтение при прочих равных условиях отдавалось донорам мужского пола. Однако в последнее время это мнение было поколеблено, поскольку трансплантологам не удалось выявить существенных различий в течение пострансплантационного периода у реципиентов в случаях, когда донорами были мужчины в сравнении с теми реципиентами, у которых донорами были женщины, перенёсшие беременность. Однако, согласно международным рекомендациям, вопрос о количестве беременностей в анкете все же решено было оставить с целью более полного информирования трансплантологов о характеристике донора.

Процедура забора костного мозга[править | править код]


Для донора процедура изъятия стволовых клеток проходит безболезненно. Человека подключают к аппарату, который забирает его кровь и разделяет на фракции. Затем клетки отправляют в лабораторию, где проходит самый важный этап подготовки. Кровь, взятая у донора, специальным образом обрабатывается, на клетки наносят магнитные метки, затем помещают в аппарат, где при помощи магнитного фильтра ненужные клетки удаляют, а полезные собирают в специальный пакет. Сама трансплантация выглядит, как переливание крови. Ребёнок получает только те клетки, которые помогут ему бороться с опухолью.

Благодаря использованию препаратов, стимулирующих выход клеток костного мозга в периферическую кровь, удаётся избежать забора у донора именно костного мозга. В этом случае у донора берётся кровь из вены, которая подвергается аферезу, в результате чего из крови изымаются нужные реципиенту клетки, а сама кровь возвращается в организм донора. Внешне процедура похожа на гемодиализ. Затем больному внутривенно вводится суспензия гемопоэтических стволовых клеток, которые постепенно из кровеносного русла заселяют его костный мозг и восстанавливают кроветворение.


Если для трансплантации у донора забираются клетки костного мозга, а не периферической крови, то донора госпитализируют в клинику на один день. Процедура взятия костного мозга проходит под общей анестезией. Костный мозг берут из тазовых костей специальными иглами с широким просветом. Процедура продолжается до двух часов, во время неё забирается не более 5 % от общего объёма костного мозга донора. Как правило, вечером в день операции донор может уйти из клиники домой[36]. В течение нескольких дней может ощущаться болезненность, как после удара при падении. Помогают обычные обезболивающие препараты. Полное восстановление костного мозга у донора происходит в пределах двух недель.

Подготовка пациента[править | править код]

Когда донор найден и подтверждена его совместимость, пациент подвергается кондиционированию.

Эта процедура имеет две цели:

  • уничтожение собственного костного мозга, который вырабатывает неправильные клетки кроветворения;
  • подавление иммунитета с целью снизить риск отторжения донорских клеток.

Пациент, в отношении которого начато кондиционирование, уже не сможет выжить без трансплантации.

Осложнения у реципиента[править | править код]

Кондиционирование пациента, в ходе которого уничтожается собственный костный мозг и угнетается иммунитет, является серьёзным вмешательством, которое само по себе приводит к летальному исходу в 5-10 % случаев у пациентов в возрасте до 35 лет. В более старшей группе летальность доходит до 30 %[16].

Самое частое и опасное осложнение трансплантации костного мозга — реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

РТПХ — это ожидаемое осложнение — оно возникает у большинства пациентов после неродственной трансплантации[38].

Так как подобрать абсолютно совместимого донора для неродственной трансплантации невозможно, пересаженные клетки производят лимфоциты, которые не совсем подходят к тканям пациента. Лимфоциты реагируют на ткани нового хозяина как на враждебные, с которыми нужно бороться. Чаще всего поражаются кожа, слизистые оболочки, печень и кишечник. Для лечения РТПХ применяются препараты, угнетающие иммунитет (иммуносупрессоры), но летальность остаётся высокой: до 50 %[16].

Реципиенты костного мозга в период РТПХ восприимчивы ко многим инфекциям, как возникающим в результате заражения, так и реактивации латентно находившихся в организме долгие периоды времени. Наиболее серьёзную опасность для реципиента представляют широко распространённые в популяции цитомегаловирус[39][40], вирус Эпштейна — Барр[41][42], вирус varicella-zoster[43][44], вирус простого герпеса[45][46] и Toxoplasma gondii[47][48].

Риски для донора[править | править код]

Риски осложнений зависят от характеристик донора, квалификации медицинских работников и от применяемого метода: общая анестезия при получении клеток из костей таза или применение колониестимулирующих препаратов перед аферезом.

Лекарственные риски[править | править код]

Для получения стволовых кроветворных клеток из периферической крови необходимо стимулировать кроветворение. Этого добиваются, используя человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, G-CSF): Филграстим[49] (Нейпоген, Неуласта, Лейкостим), и Ленограстим[50] (Graslopin, Granocyte).

Филграстим как правило назначается на уровне 10 мкг/кг в течение 4-5 дней во время извлечения стволовых клеток. Документально зафиксированные побочные эффекты филграстима включают разрыв селезёнки (идентифицируется болью в левой верхней части живота или болью в плече, риск 1 к 40 000), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), альвеолярное кровоизлияние и аллергические реакции (обычно проявляются в первые 30 минут, риск 1 к 300)[51][52]. Кроме того, уровень тромбоцитов и гемоглобина понижается после процедуры, возвращаясь к нормальному уровню в срок до одного месяца.

Вопрос о том, реагируют ли пожилые люди (пациенты старше 65 лет) на указанные лекарственные препараты также как и пациенты моложе 65 лет, не изучен в достаточной степени. Проблемы со свертываемостью крови и воспаления атеросклеротических бляшек, как известно, происходят в результате G-CSF инъекции[53]. Побочным следствием применения G-CSF препаратов также была описана возможность индуцировать генетические изменения в агранулоцитах обычных доноров[53]. Существует доказательство того, что миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) могут быть вызваны GCSF у восприимчивых лиц[54].

Риск для донора может заключаться в побочных эффектах от применения колонийстимулирующих факторов (боль в костях, слабость, аллергические реакции) и от используемого метода доступа (онемение или покалывание в месте установки катетера).

Исследование, в котором обследовали 2408 доноров, показало, что серьёзные побочные эффекты (требующие длительной госпитализации) произошли у 15 доноров (0,6 %). Ни одно из этих осложнений не было смертельным. Риск онкологических заболеваний у доноров не превышает наблюдаемого в общей популяции[52].

В 2009 году были проанализированы показатели 51024 человек[53] (27770 доноров собственно костного мозга и 23254 доноров, у которых клетки забирали из периферической крови).

  • Пять человек погибли (один после донации собственно костного мозга и четверо из тех, у которых клетки забирали из периферической крови): 0.98 на 10.000 донаций.
  • У 37 наблюдались тяжёлые побочные эффекты (12 после донации собственно костного мозга и 25 из тех, у которых клетки забирали из периферической крови): 4.32 и 10.76 на 10.000 донаций соответственно.
  • У 20 впоследствии выявлены злокачественные гематологические новообразования (8 после донации собственно костного мозга и 12 из тех, у которых клетки забирали из периферической крови): 3.92 на 10.000 донаций. Наблюдаемая заболеваемость онкогематологическими заболеваниями не превышает ожидаемую частоту в популяции в целом с учётом возрастной и половой поправок.

Two hundred and sixty-two of the 338 teams (77.5 %) responded to a first survey (1993—2002) and 169 of the 262 responder teams (65 %) to a second survey (2003—2005). They had performed a total of 51,024 first allogeneic hematopoietic stem cell transplantations, of which 27,770 were bone marrow and 23,254 peripheral blood. They observed five donor fatalities, one after a bone marrow donation and four after peripheral blood donation (incidence 0.98 per 10,000 donations; 95 % CI 0.32-2.29), 37 severe adverse events (7.25/10,000; 95 % CI 5.11-9.99), of which 12 in bone marrow donors (4.32/10,000; 95 % CI 2.24-7.75) and 25 in peripheral blood donors (10.76/10,000; 95 % CI 6.97-15.85; p<0.05) and 20 hematologic malignancies (3.92/10,000; 95 % CI 2.39-6.05), of which 8 after donating bone marrow and 12 after donating peripheral blood stem cells. The observed incidence rate of hematologic malignancies did not exceed the expected incidence in an age- and sex-adjusted general population.

Проблемы донорства костного мозга в России[править | править код]

Российский бюджет не предусматривает расходов на HLA-типирование потенциальных доноров, потому у желающих стать донорами возникают проблемы с поиском организации, которая провела бы эту процедуру.

Российский бюджет не предусматривает расходов на транспорт, проживание и медицинское страхование для российского донора костного мозга непосредственно перед процедурой забора клеток. Кроме того, в связи с отсутствием законодательного регулирования, на донора ложится обязанность оплатить налог на те средства, которые благотворительная организация потратила на него[34].

При пользовании международными регистрами необходимо оплачивать поиск донора и его активацию, то есть медицинское обследование донора, стимуляцию роста его костного мозга и процедуру забора гемопоэтических стволовых клеток. Российский бюджет не предусматривает таких расходов. Средства (на начало 2013 года стоимость составляет 720 тысяч рублей) собирают благотворительные организации[55]. В среднем стоимость поиска и активации неродственного донора в иностранном регистре стоит €18000, но, в зависимости от страны проживания донора, может составить €30000[56].

В России нет центрального регулирующего органа, занимающегося учётом потенциальных доноров, как в других странах — например, ZKRD в Германии или NMDP в США. Для жителей России наиболее вероятно найти доноров среди россиян, но если регистры не включены в мировую базу, то в каждый российский регистр надо рассылать отдельные письменные запросы. Полного перечня всех мелких российских регистров не знают даже врачи отделений трансплантации костного мозга[34].

Создание и поддержка национального регистра доноров костного мозга экономически нецелесообразна до тех пор, пока в стране не будет достаточное количество центров, занимающихся неродственной трансплантацией костного мозга. В противном случае выгоднее оплачивать поиск и активацию донора в иностранных регистрах[57].

Практически невозможно найти донора для представителей немногочисленных народов, с древности живущих изолированно, например, на Кавказе[16].

Реагенты для производства первичного типирования стоят около €250, его обычно оплачивают благотворительные фонды[36].

По этой причине в российских регистрах по состоянию на август 2015 года состояло лишь 40-50 тысяч человек, что является ничтожно малым количеством[58], позволившим подобрать неродственных доноров лишь для нескольких пациентов.

По состоянию на март 2018 года в Национальном регистре состоит почти 80 тысяч потенциальных доноров, проведено 202 трансплантации.[59]

См. также[править | править код]

Всемирная поисковая система доноров костного мозга

Источник: ru.wikipedia.org

История[править | править код]

Идея трансплантации костного мозга возникла достаточно давно. Уже к началу XX века учёные поняли, что из каких-то немногочисленных клеток в костном мозге могут развиваться все клетки крови; такие клетки костного мозга стали называть стволовыми. Позже возникла мысль, что стволовые клетки из костного мозга здорового человека можно использовать для восстановления неработающего костного мозга другого человека. Иными словами, можно пересаживать с лечебной целью клетки из костного мозга одного человека (донора) другому человеку (реципиенту, то есть получателю). В середине XX века эта идея заинтересовала американских военных, а затем и гражданских учёных, которые начали активную работу[6].

Французский онколог Жорж Мате (фр. Georges Mathé) в 1959 году выполнил первую в Европе[7] пересадку костного мозга от неродственного донора пяти югославским атомщикам, которые были подвержены облучению в результате аварии[8] в Институте ядерных наук «Винча» (серб. Институт за нуклеарне науке Винча) под Белградом, в результате проведённого лечения четверо пациентов выздоровели, один скончался[9]. Через несколько лет одна из реципиенток родила полностью здорового ребёнка.

Первым врачом, который в 1968 году выполнил успешную пересадку костного мозга человека, был Роберт Гуд (англ. Robert A. Good) из Университета Миннесоты. 5-месячный мальчик, страдающий тяжёлым иммуннодефицитом, от которого погибли 11 его близких родственников мужского пола, получил внутривенно клетки костного мозга от своей 8-летней сестры. По состоянию на 2003 год этот мужчина здоров и стал отцом[10].

В 1975 году обладатель докторской степени по медицине Джон Керси (англ. John Kersey), также из Университета Миннесоты, выполнил первую успешную трансплантацию костного мозга для лечения лимфомы. Его пациент, 16-летний англ. Dave Stahl, сегодня самый долгоживущий пациент с лимфомой, получивший трансплантацию[11].

Значительный вклад в развитие трансплантации стволовых клеток сделала команда Онкологического научного центра Фреда Хатчинсона (англ. Fred Hutchinson Cancer Research Center) в 1950—1970-х годах во главе с Эдвардом Доннелом Томасом (англ. E. Donnall Thomas). Исследования Томаса показали, что клетки костного мозга, введенные внутривенно, могут заселить костный мозг и производить новые клетки крови. Его работы также позволили снизить вероятность развития опасного для жизни осложнения «трансплантат против хозяина»[12].

В 1990 году Эдвард Доннел Томас вместе с Джозефом Мюрреем (англ. Joseph Edward Murray), который занимался трансплантацией почки, получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытия, касающиеся «органной и клеточной трансплантации при лечении заболеваний человека»[13].

В 1970-е годы Трансплантацию костного мозга проводили уже десяткам пациентов, а затем ТКМ стала применяться всё шире. По данным на 2005—2006 годы во всём мире ежегодно проводится почти 50 тысяч трансплантаций костного мозга[6].

К декабрю 2012 года в мире проведено около 1 миллиона аллогенных трансплантаций костного мозга. В последние десятилетия количество таких трансплантаций растёт без признаков насыщения[14].

Донорство костного мозга[править | править код]

В зависимости от источника клеток костного мозга различают аутологичную трансплантацию (заранее заготовленные клетки, которые получены от самого пациента[15]) и аллогенную трансплантацию (от доноров, в том числе родственников)[2].

Подбор донора костного мозга для конкретного пациента — сложная процедура, которая производится по принципу тканевой совместимости донора и реципиента. Совпадение групп крови по системе AB0 при этом не является обязательным[16] .

Наибольшие шансы найти донора обычно бывают среди родных братьев и сестёр больного: вероятность полной совместимости с братом или сестрой составляет 25 %. Если братьев и сестёр, пригодных для донорства, нет, то необходимо искать неродственных доноров костного мозга. Для представителей некоторых народов России вероятность найти полностью совместимых доноров в иностранных регистрах низка в силу генетических различий между нациями.

Наиболее крупный регистр, NMDP, насчитывающий более 6,5 миллиона, находится в США[17]. Больше всего доноров среди европейских стран предоставляет Германия (более 5 миллионов человек состоят в регистре ZKRD[18]). Всего в Международной поисковой системе доноров костного мозга насчитывается более 25 миллионов потенциальных доноров[19].

В России количество регистров доноров очень невелико, а донорская база в них крайне мала, по этой причине почти все неродственные трансплантации костного мозга в России проводятся от иностранных доноров[20].

Российские организации[править | править код]

Согласно сведениям Международной Ассоциации доноров костного мозга (World Marrow Donor Association, WMDA), в России существуют пять организаций, занимающихся поиском доноров костного мозга в международных базах данных:

  • Российский регистр потенциальных доноров стволовых клеток костного мозга в Санкт-Петербурге при Российском НИИ гематологии и трансфузиологии[21][22];
  • Карельский регистр доноров костного мозга[20][23];
  • Некоммерческое партнерство «Регистр доноров» учреждён Государственным бюджетным учреждением Самарской области «Клинический центр клеточных технологий» в 2012 году[24][25];
  • Гематологический научный центр Минздрава России[26][27];
  • Департамент здравоохранения города Москвы[28][29].

Регистры доноров стволовых клеток, не являющиеся международными:

  • Национальный регистр доноров костного мозга имени Васи Перевощикова в Институте детской гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой в Санкт-Петербурге[30][31];
  • в Челябинске на базе Областной станции переливания крови[32];
  • в Кирове на базе Российского медицинского научно-производственного центра «Росплазма»[33].

Трансплантации костного мозга от неродственных доноров из Российских регистров случаются крайне редко. Чаще трансплантации проводятся от полностью или частично совместимого родственного донора или от донора из иностранного регистра[16][34].

Требования к донору[править | править код]

По данным ежегодного отчёта Международной Ассоциации Доноров Костного Мозга (WMDA) от 2007 года, из каждых 1430 потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток, включённых в регистры, только один становился реальным, то есть осуществил донацию ГСК.

Потенциальным донором стволовых гемопоэтических клеток может стать любой дееспособный человек в возрасте от 18 до 55 лет, который никогда не болел гепатитом В или С, туберкулёзом, малярией, злокачественными заболеваниями, психическими расстройствами, не является носителем ВИЧ и удовлетворяет некоторым другим требованиям[35].

Для того, чтоб стать потенциальным донором костного мозга (быть зачисленным в регистр), необходимо пройти HLA-типирование в одном из центров, предоставляющих эту услугу. Для желающего стать донором процедура заключается в заборе 5-10 миллилитров крови из вены[36].

Благотворительный фонд «Карельский Регистр неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток» на собранные от жертвователей средства проводит HLA-типирование тех, кто желает стать потенциальным донором[37].

Если вы подходите как потенциальный донор для какого-либо пациента, потребуется ещё один образец вашей крови в объёме 10 мл для того, чтобы убедиться, что Вы достаточно совместимы с пациентом. Если вы окажетесь совместимыми, то немедленно будете проинформированы о методах забора костного мозга или периферических стволовых кроветворных клеток и способах предпочтительных для данного пациента.

До недавнего времени считалось, что беременность способствует иммунизации женщины, что может влиять на реципиента. По этой причине предпочтение при прочих равных условиях отдавалось донорам мужского пола. Однако в последнее время это мнение было поколеблено, поскольку трансплантологам не удалось выявить существенных различий в течение пострансплантационного периода у реципиентов в случаях, когда донорами были мужчины в сравнении с теми реципиентами, у которых донорами были женщины, перенёсшие беременность. Однако, согласно международным рекомендациям, вопрос о количестве беременностей в анкете все же решено было оставить с целью более полного информирования трансплантологов о характеристике донора.

Процедура забора костного мозга[править | править код]

Для донора процедура изъятия стволовых клеток проходит безболезненно. Человека подключают к аппарату, который забирает его кровь и разделяет на фракции. Затем клетки отправляют в лабораторию, где проходит самый важный этап подготовки. Кровь, взятая у донора, специальным образом обрабатывается, на клетки наносят магнитные метки, затем помещают в аппарат, где при помощи магнитного фильтра ненужные клетки удаляют, а полезные собирают в специальный пакет. Сама трансплантация выглядит, как переливание крови. Ребёнок получает только те клетки, которые помогут ему бороться с опухолью.

Благодаря использованию препаратов, стимулирующих выход клеток костного мозга в периферическую кровь, удаётся избежать забора у донора именно костного мозга. В этом случае у донора берётся кровь из вены, которая подвергается аферезу, в результате чего из крови изымаются нужные реципиенту клетки, а сама кровь возвращается в организм донора. Внешне процедура похожа на гемодиализ. Затем больному внутривенно вводится суспензия гемопоэтических стволовых клеток, которые постепенно из кровеносного русла заселяют его костный мозг и восстанавливают кроветворение.

Если для трансплантации у донора забираются клетки костного мозга, а не периферической крови, то донора госпитализируют в клинику на один день. Процедура взятия костного мозга проходит под общей анестезией. Костный мозг берут из тазовых костей специальными иглами с широким просветом. Процедура продолжается до двух часов, во время неё забирается не более 5 % от общего объёма костного мозга донора. Как правило, вечером в день операции донор может уйти из клиники домой[36]. В течение нескольких дней может ощущаться болезненность, как после удара при падении. Помогают обычные обезболивающие препараты. Полное восстановление костного мозга у донора происходит в пределах двух недель.

Подготовка пациента[править | править код]

Когда донор найден и подтверждена его совместимость, пациент подвергается кондиционированию.

Эта процедура имеет две цели:

  • уничтожение собственного костного мозга, который вырабатывает неправильные клетки кроветворения;
  • подавление иммунитета с целью снизить риск отторжения донорских клеток.

Пациент, в отношении которого начато кондиционирование, уже не сможет выжить без трансплантации.

Осложнения у реципиента[править | править код]

Кондиционирование пациента, в ходе которого уничтожается собственный костный мозг и угнетается иммунитет, является серьёзным вмешательством, которое само по себе приводит к летальному исходу в 5-10 % случаев у пациентов в возрасте до 35 лет. В более старшей группе летальность доходит до 30 %[16].

Самое частое и опасное осложнение трансплантации костного мозга — реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

РТПХ — это ожидаемое осложнение — оно возникает у большинства пациентов после неродственной трансплантации[38].

Так как подобрать абсолютно совместимого донора для неродственной трансплантации невозможно, пересаженные клетки производят лимфоциты, которые не совсем подходят к тканям пациента. Лимфоциты реагируют на ткани нового хозяина как на враждебные, с которыми нужно бороться. Чаще всего поражаются кожа, слизистые оболочки, печень и кишечник. Для лечения РТПХ применяются препараты, угнетающие иммунитет (иммуносупрессоры), но летальность остаётся высокой: до 50 %[16].

Реципиенты костного мозга в период РТПХ восприимчивы ко многим инфекциям, как возникающим в результате заражения, так и реактивации латентно находившихся в организме долгие периоды времени. Наиболее серьёзную опасность для реципиента представляют широко распространённые в популяции цитомегаловирус[39][40], вирус Эпштейна — Барр[41][42], вирус varicella-zoster[43][44], вирус простого герпеса[45][46] и Toxoplasma gondii[47][48].

Риски для донора[править | править код]

Риски осложнений зависят от характеристик донора, квалификации медицинских работников и от применяемого метода: общая анестезия при получении клеток из костей таза или применение колониестимулирующих препаратов перед аферезом.

Лекарственные риски[править | править код]

Для получения стволовых кроветворных клеток из периферической крови необходимо стимулировать кроветворение. Этого добиваются, используя человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, G-CSF): Филграстим[49] (Нейпоген, Неуласта, Лейкостим), и Ленограстим[50] (Graslopin, Granocyte).

Филграстим как правило назначается на уровне 10 мкг/кг в течение 4-5 дней во время извлечения стволовых клеток. Документально зафиксированные побочные эффекты филграстима включают разрыв селезёнки (идентифицируется болью в левой верхней части живота или болью в плече, риск 1 к 40 000), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), альвеолярное кровоизлияние и аллергические реакции (обычно проявляются в первые 30 минут, риск 1 к 300)[51][52]. Кроме того, уровень тромбоцитов и гемоглобина понижается после процедуры, возвращаясь к нормальному уровню в срок до одного месяца.

Вопрос о том, реагируют ли пожилые люди (пациенты старше 65 лет) на указанные лекарственные препараты также как и пациенты моложе 65 лет, не изучен в достаточной степени. Проблемы со свертываемостью крови и воспаления атеросклеротических бляшек, как известно, происходят в результате G-CSF инъекции[53]. Побочным следствием применения G-CSF препаратов также была описана возможность индуцировать генетические изменения в агранулоцитах обычных доноров[53]. Существует доказательство того, что миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) могут быть вызваны GCSF у восприимчивых лиц[54].

Риск для донора может заключаться в побочных эффектах от применения колонийстимулирующих факторов (боль в костях, слабость, аллергические реакции) и от используемого метода доступа (онемение или покалывание в месте установки катетера).

Исследование, в котором обследовали 2408 доноров, показало, что серьёзные побочные эффекты (требующие длительной госпитализации) произошли у 15 доноров (0,6 %). Ни одно из этих осложнений не было смертельным. Риск онкологических заболеваний у доноров не превышает наблюдаемого в общей популяции[52].

В 2009 году были проанализированы показатели 51024 человек[53] (27770 доноров собственно костного мозга и 23254 доноров, у которых клетки забирали из периферической крови).

  • Пять человек погибли (один после донации собственно костного мозга и четверо из тех, у которых клетки забирали из периферической крови): 0.98 на 10.000 донаций.
  • У 37 наблюдались тяжёлые побочные эффекты (12 после донации собственно костного мозга и 25 из тех, у которых клетки забирали из периферической крови): 4.32 и 10.76 на 10.000 донаций соответственно.
  • У 20 впоследствии выявлены злокачественные гематологические новообразования (8 после донации собственно костного мозга и 12 из тех, у которых клетки забирали из периферической крови): 3.92 на 10.000 донаций. Наблюдаемая заболеваемость онкогематологическими заболеваниями не превышает ожидаемую частоту в популяции в целом с учётом возрастной и половой поправок.

Two hundred and sixty-two of the 338 teams (77.5 %) responded to a first survey (1993—2002) and 169 of the 262 responder teams (65 %) to a second survey (2003—2005). They had performed a total of 51,024 first allogeneic hematopoietic stem cell transplantations, of which 27,770 were bone marrow and 23,254 peripheral blood. They observed five donor fatalities, one after a bone marrow donation and four after peripheral blood donation (incidence 0.98 per 10,000 donations; 95 % CI 0.32-2.29), 37 severe adverse events (7.25/10,000; 95 % CI 5.11-9.99), of which 12 in bone marrow donors (4.32/10,000; 95 % CI 2.24-7.75) and 25 in peripheral blood donors (10.76/10,000; 95 % CI 6.97-15.85; p<0.05) and 20 hematologic malignancies (3.92/10,000; 95 % CI 2.39-6.05), of which 8 after donating bone marrow and 12 after donating peripheral blood stem cells. The observed incidence rate of hematologic malignancies did not exceed the expected incidence in an age- and sex-adjusted general population.

Проблемы донорства костного мозга в России[править | править код]

Российский бюджет не предусматривает расходов на HLA-типирование потенциальных доноров, потому у желающих стать донорами возникают проблемы с поиском организации, которая провела бы эту процедуру.

Российский бюджет не предусматривает расходов на транспорт, проживание и медицинское страхование для российского донора костного мозга непосредственно перед процедурой забора клеток. Кроме того, в связи с отсутствием законодательного регулирования, на донора ложится обязанность оплатить налог на те средства, которые благотворительная организация потратила на него[34].

При пользовании международными регистрами необходимо оплачивать поиск донора и его активацию, то есть медицинское обследование донора, стимуляцию роста его костного мозга и процедуру забора гемопоэтических стволовых клеток. Российский бюджет не предусматривает таких расходов. Средства (на начало 2013 года стоимость составляет 720 тысяч рублей) собирают благотворительные организации[55]. В среднем стоимость поиска и активации неродственного донора в иностранном регистре стоит €18000, но, в зависимости от страны проживания донора, может составить €30000[56].

В России нет центрального регулирующего органа, занимающегося учётом потенциальных доноров, как в других странах — например, ZKRD в Германии или NMDP в США. Для жителей России наиболее вероятно найти доноров среди россиян, но если регистры не включены в мировую базу, то в каждый российский регистр надо рассылать отдельные письменные запросы. Полного перечня всех мелких российских регистров не знают даже врачи отделений трансплантации костного мозга[34].

Создание и поддержка национального регистра доноров костного мозга экономически нецелесообразна до тех пор, пока в стране не будет достаточное количество центров, занимающихся неродственной трансплантацией костного мозга. В противном случае выгоднее оплачивать поиск и активацию донора в иностранных регистрах[57].

Практически невозможно найти донора для представителей немногочисленных народов, с древности живущих изолированно, например, на Кавказе[16].

Реагенты для производства первичного типирования стоят около €250, его обычно оплачивают благотворительные фонды[36].

По этой причине в российских регистрах по состоянию на август 2015 года состояло лишь 40-50 тысяч человек, что является ничтожно малым количеством[58], позволившим подобрать неродственных доноров лишь для нескольких пациентов.

По состоянию на март 2018 года в Национальном регистре состоит почти 80 тысяч потенциальных доноров, проведено 202 трансплантации.[59]

См. также[править | править код]

Всемирная поисковая система доноров костного мозга

Источник: ru.wikipedia.org

Биология стволовых клеток крови: предшественники всего

Кровь и иммунные клетки «производятся» в костном мозге. Без стволовых клеток крови люди не могут долго выжить — эти универсальные предшественники обеспечивают нас тромбоцитами для свертывания крови, лейкоцитами для защиты от инфекций и злокачественных клеток, эритроцитами для дыхания тканей.

Зрелые клетки крови имеют ограниченный срок службы. Стволовые клетки постоянно обеспечивают пополнение этой многомиллиардной армии маленьких помощников. Каждый день костный мозг заменяет несколько миллиардов эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов.

Будучи единственной «фабрикой крови» в человеческом теле, костный мозга для безопасности рассредоточен по разным частям скелета. Его «филиалы» работают в ребрах, грудине, позвоночнике, тазовой кости, бедрах, костях черепа, лопатках и даже ключицах. В меньших количествах эти универсальные клетки обнаруживаются непосредственно в периферической крови. Чтобы собрать их оттуда в достаточном количестве, необходима специальная медикаментозная стимуляция.

Показания к трансплантации стволовых клеток крови в Германии

Несмотря на техническую сложность, риск и высокую стоимость, эта процедура является жизненно необходимой для тяжелобольных людей с онкогематологическими патологиями.

Ниже перечислены диагнозы, для которых немецкими органами здравоохранения одобрена трансплантация стволовых клеток крови:

• Анемия Фанкони
• Бета-талассемия майор
• Врожденные и приобретенные иммунодефициты (например, SCID)
• Истинная полицитемия
• Лимфома Ходжкина
• Миелодиспластический синдром (MDS)
• Неходжкинская лимфома
• Острая лимфобластная лейкемия
• Острая миелоидная лейкемия
• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
• Первичный миелофиброз
• Плазмоцитома (множественная миелома)
• Серповидноклеточная анемия
• Хроническая лимфобластная лейкемия
• Хроническая миелоидная лейкемия

Более подробную информацию можно запросить у Немецкой ассоциации трансплантации костного мозга и крови (Die Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation).

Последствия химиотерапии и лучевой терапии рака

При лечении рака цитостатиками или лучевой терапией в первую очередь погибают клетки, которые быстро размножаются. С одной стороны, это злокачественные клетки, ради которых была назначена терапия. С другой стороны, это костный мозг пациента.

Насколько серьезен этот побочный эффект?

Все зависит от дозы и продолжительности токсического воздействия. При лучевой терапии последствия зависят от того, попадает ли костный мозг (перечисленные выше кости) под облучение. К счастью, подавляющее большинство пациентов быстро восстанавливаются после кратковременного подавления костного мозга. Обычно врачи наблюдают транзиторную анемию, лейкопению и тромбоцитопению, которые полностью обратимы.

Ведущие клиники Германии используют специальные щадящие протоколы лечения рака, которые минимизируют негативное воздействие терапии на костный мозг больных. Однако терапия гематологического рака требуют высоких доз цитостатиков. Если стандартные методы не останавливают болезнь, разрушение костного мозга и трансплантация стволовых клеток остается единственным шансом.

Самая опасная часть — уничтожение костного мозга. После кондиционирования организм остается один на один с многочисленными угрозами. Кровотечения, инфекции от случайного контакта — все это может в считанные дни убить ослабленного пациента. Вот почему человек должен находиться в специально оборудованной палате под непрерывным наблюдением врачей. Все контакты с посторонними ограничиваются. Важно как можно скорее ввести новые стволовые клетки. В зависимости от заболевания, врачи используют предварительно собранные собственные клетки или донорские.

Проблема: не все пациенты находят донора, который «подходит» им.  

Центры трансплантации стволовых клеток крови в Германии

Несколько десятков онкогематологических клиник и отделений известных больниц по всей территории Германии готовы предложить эту сложную и ответственную процедуру своим пациентам, в том числе медицинским туристам.

Наиболее известные немецкие клинические центры:

• Клиника «Асклепиос» в Гамбурге (Asklepios Klinik St. Georg)
• Университетская клиника Гамбург-Эппендорф (Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf)
• Университетская больница Шарите в Берлине (Charité-Universitätsmedizin)
• Клиника «Гелиос» Берлин-Бух в Берлине (Helios-Klinikum Berlin-Buch)
• Университетская клиника Эрлангена (Universitätsklinikum Erlangen)
• Клиника Мюнхенского университета (Klinikum der Universität München)
• Университетская клиника Аахена (Universitätsklinikum der RWTH Aachen)
• Университетская клиника Гейдельберга (Universitätsklinikum Heidelberg)
• Больница Рехтс дер Изар в Мюнхене (Klinikum rechts der Isar der TU München)
• Университетская клиника Тюбингена (Universitätsklinik Tübingen)
• Больница Штутгарта — Катариненхошпиталь (Klinikum Stuttgart Katharinenhospital)
• Университетская больница Фрайбурга (Medizinische Universitätsklinik Freiburg)
• Больница Роберта Боша в Штутгарте (Robert-Bosch-Krankenhaus)
• Университетская клиника Дрездена (Universitätsklinik Dresden)
• Больница Святого Иоганна в Дортмунде (St. Johannes Hospital Dortmund)
• Университетская клиника Эссена (Universitätsklinikum Essen)
• Университетская больница Франкфурта (Universitätsklinikum Frankfurt)
• Университетская больница Джена (Universitätsklinikum Jena)
• Клиника Нюрнберг-Зюд (Klinikum Nürnberg Sud)

Подробная информация о клиниках доступна в Центральном реестре доноров костного мозга Германии (Zentrales Knochenmarkspender-Register für die Bundesrepublik Deutschland, ZKRD).

Возможные источники стволовых клеток для лечения рака крови

Технически, стволовые клетки крови нужно передать прямо костному мозгу, месту их образования. Другим вариантом является особая форма переливания крови, перед которым врачи заставляют стволовые клетки мигрировать из костного мозга в кровь донора специальными лекарственными средствами.

В первом случае речь идет о трансплантации костного мозга (Knochenmarktransplantation), во втором — о трансплантации периферических стволовых клеток (Stammzelltransplantation). Немецкие больницы практикуют оба метода лечения рака, однако второй вариант является менее стрессовым для донора (не требуется болезненная экстракция костного мозга).

Исследования показывают: гемопоэз у доноров периферических клеток восстанавливается быстрее, чем у доноров костного мозга. Но выбор конкретного метода зависит от ситуации.

Пуповинная кровь: еще один источник стволовых клеток?

В немецких онкологических центрах пуповинная кровь новорожденных как источник стволовых клеток имеет относительно небольшое значение из-за ее дефицита. Она действительно содержит много ценного биологического материала. В отличие от взрослой донорской крови или костного мозга, клетки новорожденного не подвергались возрастным изменениям. С биологической точки зрения, они идеальны.

Донорская пуповинная кровь лучше переносится реципиентами, но количество материала, как правило, недостаточное. В результате реципиенту потребуется больше времени, чтобы полностью восстановиться после лечения рака.

Часто задаваемые вопросы о лечении

Аллогенная трансплантация или аутологичная?

Трансплантация клеток или же органов от другого человека называется аллогенной. Если пациент предлагает собственный костный мозг или периферические клетки крови во время ремиссии болезни, такая процедура носит название аутологичной. Выбор метода зависит не только от желания пациента: немецкие врачи учитывают множество объективных клинических факторов, в том числе тип рака, состояние здоровья, доступность близкородственного донора и многое другое.

Аутогенная пуповинная кровь доступна только в том случае, если у вас при рождении брали кровь материала на хранение. Таким образом, почти все такие трансплантации аллогенные, то есть они требуют подходящего донора из банка.

Возможные источники стволовых клеток для лечения рака крови в немецких клиниках

Что такое кондиционирование (Konditionierung)?

Кондиционирование — это предварительное разрушение костного мозга путем химиотерапии или облучения. Цель процедуры заключается в том, чтобы полностью уничтожить патологические кроветворные ростки. Перед аллогенной трансплантацией кондиционирование должно «отключить» иммунитет реципиента, чтобы избежать отторжения донорского биоматериала. Для этой цели обычно используют высокодозную химиотерапию или облучение.

В зависимости от клинической ситуации, предварительно назначают дополнительные лекарства для подавления раковых клеток или облегчения побочных эффектов. 

Кто может быть донором стволовых клеток крови?

Поиск донора обычно начинается с ближайших родственников пациента. Однако не все больные, которым требуется трансплантация аллогенных (донорских) стволовых клеток крови, находят подходящего донора в семейном кругу.  Национальные и международные (европейские) базы данных позволяют им найти не родственного донора. Благодаря развитой системе донорства немецкие клиники в большинстве случаев могут своевременно найти необходимый трансплантат. Сегодня в этой стране каждый здоровый взрослый человек в возрасте от 18 до 55 лет имеет право пожертвовать клетки.

Критерии исключения — некоторые хронические заболевания. Современные технологии диагностики и оценки качества биологического материала гарантируют безопасность любых тканей, взятых из немецких банков. С каждым годом трансплантация стволовых клеток крови становится все более надежным и доступным лечением лейкемии и лимфомы.

Дмитрий Левченко

Источник: medbe.ru

. Журнал

2

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток

при лимфоме Ходжкина. Десятилетний опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

ТОМ 4

2017

Н.Е. Мочкин, В.О. Саржевский, Ю.Н. Дубинина, Е.Г. Смирнова, Д.А. Федоренко, А.Е. Банникова, Д.С. Колесникова, В.Я. Мельниченко

ФГБУ«Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 105043, Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70

Контактные данные: Никита Евгеньевич Мочкин [email protected]

В статье представлен современный взгляд на место и значение аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток в лечении лимфомы Ходжкина, а также 10-летние результаты использования аутологичной трансплантации в ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Пятилетняя общая выживаемость составила 63 %, 5-летняя безрецидивная выживаемость — 84 %, что соответствует данным ряда международных исследований. Бьло показано, что достижение полного ответа является основным прогностическим фактором эффективности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, трансплантация аутологичных кроветворных стволовых клеток

DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-2-85-90

High-dose chemotherapy following autologous hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. 10 years' experience of the N.I. Pirogov National Medical and Surgical Center Ministry of Health of Russia

N.E. Mochkin, V.O. Sarzhevskiy, Yu.N. Dubinina, E.G. Smirnova, D.A. Fedorenko, A.E. Bannikova, D.S. Kolesnikova, V.Ya. Melnichenko

N.I. Pirogov National Medical and Surgical Center Ministry of Health of Russia; 70Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow, 105043, Russia

The article represents the role of high-dose chemotherapy following autologous hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma and summarizes the results of 10-years' experience of high-dose chemotherapy following autologous hematopoietic stem transplantation cell for Hodgkin lymphoma in N.I. Pirogov National Medical and Surgical Center. 5-year overall survival was 63 %, 5-year progressive-free survival — 84 % that corresponds with international data. Complete re.spon.se before high-dose chemotherapy following autologous hematopoietic stem cell was the main independent prognostic factor of transplantation efficacy. transplantation

Key words: Hodgkin lymphoma, high-dose chemotherapy, autologous hematopoietic stem cell transplantation

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) — злокачественная опухоль лимфоидной ткани с клональной пролиферацией В-клеток зародышевых центров лимфатических узлов. Данное заболевание является относительно редким (2,1 случая на 100 000 населения и 3149 впервые выявленных случаев в 2015 г.) [1]. Несмотря на относительную редкость, ЛХ является одной из наиболее часто встречающихся онкопатологий у молодых пациентов в возрасте 20—30 лет, что обусловливает высокую социальную значимость данного заболевания.

Современные методы лечения позволяют достичь более чем 95 % 5-летней выживаемости даже при распространенных стадиях заболевания [2]. Несмотря на это, у 15 % пациентов отсутствует ответ на стандартное лечение (рефрактерность) или возникают ранние рецидивы после терапии 1-й линии [2—4]. В этом случае методом выбора становится высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток (ауто-ТКСК) [5—7].

Эффективность ауто-ТКСК при рецидивах ЛХ была доказана в двух рандомизированных исследова-

u u

2017

ниях. В исследовании BNLI, опубликованном в 1993 г., пациенты с рецидивом и рефрактерной формой ЛХ были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала лечение по схеме miniBEAM, а другая — по протоколу ВЕАМ с последующей ауто-ТКСК. Анализ результатов показал, что 3-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) была достоверно выше в группе ауто-ТКСК (53 % по сравнению с 10 % в группе без ауто-ТКСК) [5], при этом различий в общей выживаемости (ОВ) не было. В другом исследовании, выполненном совместно GHSG и EBMT и опубликованном в 2002 г., пациенты с рецидивом ЛХ после стандартной химиотерапии (ХТ) были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получила 4 курса по протоколу Dexa-BEAM, а другая — 2 курса Dexa-BEAM с последующей ауто-ТКСК. Выживаемость свободная от неудач лечения в группе ауто-ТКСК была достоверно выше, чем в группе ВДХТ (55 % и 34 % соответственно). Различий в ОВ также не зарегистрировано [6].

Результаты исследований показали, что химиочув-ствительность лимфомы является главным прогностическим фактором эффективности аутологичной трансплантации и определяет основное показание к ее проведению [3, 4]. Так, согласно российским клиническим рекомендациям (табл. 1) по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний (2016 г.), а также рекомендациям EBMT (2010 г.), ASBMT (2015 г.) и NCCN (2017 г.), стандартом для выполнения процедуры является химиочувствительный рецидив [1, 8—10].

Таблица 1. Показания для ауто-ТКСК при ЛХ

Статус заболевания Рекомендации (категория доказательности)

Полная ремиссия Не рекомендуется (I)

Химиочувствительный рецидив, ауто-ТКСК ранее не выполнялась Стандарт (I)

Химиочувствительный рецидив, после ауто-ТКСК Стандарт (I)

Рефрактерность Терапевтическая опция (III)

ВДХТ + ауто-ТКСК в качестве «терапии спасения» при химиорезистентных формах ЛХ в настоящее время представляется нецелесообразной [11, 12]. Так, в исследовании, выполненном под руководством С. Moscowitz и опубликованном в 2004 г., у пациентов с химиочувствительной к терапии 2-й линии ЛХ 10-летняя ОВ и БРВ составили 62 % и 66 % соответственно, в то время как при химиорезистентности к терапии 2-й линии 10-летняя ОВ и БРВ составили 23 % и 17 % соответственно (р < 0,001) [11]. По данным В. Sirohi (2008), 10-летняя ОВ у пациентов с полной ремиссией

ЛХ на момент выполнения ауто-ТКСК составила 72 % против 54 % у пациентов с частичной ремиссией и 11 % — у пациентов с прогрессирующей формой ЛХ на момент ауто-ТКСК (р < 0,0001) [12].

В качестве «терапии спасения» пациентов, которым ауто-ТКСК не может быть выполнена в связи с химиорезистентностью, применяются различные препараты новой генерации (антиCD30-антитела — брентуксимаб ведотин; PD-1-блокаторы — ниволу-маб, пембролизумаб; ингибиторы гистоновой деа-цетилазы — панобиностат, энтиностат, вориностат, моцетиностат; алкилирующие препараты — бенда-мустин; иммуномодулирующие препараты — лена-лидомид; ингибиторы серин-треониновой киназы mTOR — эверолимус; мультикиназные ингибиторы — лестауритиниб и др.) [13]. Данные препараты в перспективе могут повлиять на роль и место ауто-ТКСК в лечении ЛХ.

Так, в исследовании A.K. Gopal et al. оценивалась эффективность брентуксимаба ведотина у пациентов с рефрактерными формами ЛХ. Медиана наблюдения составила 3 года. Медиана ОВ и БРВ составила 40,5 и 9,3 мес соответственно. При достижении полного ответа на терапию брентуксимаб ведотином 3-летняя ОВ и БРВ равнялись 73 % и 58 % соответственно [14].

P. Armand et al. сообщают об эффективности пем-бролизумаба у пациентов с рефрактерными формами ЛХ, у которых ранее также применялся брентуксимаб ведотин. Общий ответ на терапию в группе из 31 пациента составил 65 % [15].

Таким образом, противоопухолевая активность новых препаратов может открывать перспективу для последующего выполнения ауто-ТКСК с целью консолидации.

Интересным представляется также исследование II фазы, выполненное A. Younes A. et al., в котором оценивалась эффективность ниволумаба у пациентов с рефрактерными формами ЛХ, которым была ранее выполнена ауто-ТКСК [16].

В качестве предтрансплантационной подготовки большинство авторов рекомендуют схемы DHAP, IGEV, ICE, ASHAP, ESHAP, GDP, DexaBEAM, miniBEAM и др., обладающие сопоставимой эффективностью [17—25].

В странах Европы (включая Россию) в 2015 г. выполнено 2070 ауто-ТКСК при ЛХ [26]. В России ежегодно выполняется около 50 ауто-ТКСК [27] при ЛХ, потребность же в данном лечении в нашей стране, по данным ряда авторов, составляет около 500 операций в год [27, 28]. Таким образом, несмотря на интенсивное развитие отечественного здравоохранения в последние годы, обеспеченность трансплантационными койками в России остается крайне низкой, что обусловливает длительный периода ожидания для пациентов (3—6 мес, по данным авторов).

оссиискии

Журнал

2017

Цель исследования — оценить долгосрочные результаты ВДХТ + ауто-ТКСК у больных ЛХ в рамках одного центра и влияние различных факторов на полученные результаты.

Пациенты и методы

В исследование были включены 224 пациента с ЛХ, которым была выполнена ауто-ТКСК в период с декабря 2006 по июль 2016 г. Ауто-ТКСК проведены в клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пиро-гова» Минздрава России. Средний возраст больных составил 30 (15-59) лет. Мужчины — 39,3 % (n = 88), женщины — 60,7 % (n = 136). Медиана линий пред-трансплантационной ХТ составила 3,2 (2—9). Клиническая характеристика больных представлена в табл. 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных (n = 224)

Изучаемый параметр % общего числа больных Количественная характеристика

Общесоматический статус (ОС) ECOG «Хороший» (0—1) «Плохой» (2—4) 89,7 201 10,3 23

Эффект лечения до ТКСК Полный ответ Частичный ответ Стабилизация 25,4 57 50,4 113 24,2 54

Режим кондиционирования ВЕАМ CBV BeEAC Другое 57,6 129 34,8 78 3,6 8 4,0 9

Кондиционирование осуществлялось по стандартным протоколам: ВЕАМ (BCNU 300 мг/м2 — Д-6; этопозид 200 мг/м2 — Д-5—Д-2; цитарабин 200 мг/м2

2 раза в день — Д-5—Д-2 и мелфалан 140 мг/м2 — Д-1) и CBV (BCNU 300 мг/м2 — Д-5; циклофосфамид 1500 мг/м2 — Д-4-Д-1; этопозид 125 мг/м2 2 раза в день — Д-4—Д-1).

Учитывая эффективность бендамустина у пациентов с ЛХ, получивших несколько линий предшествующей ХТ, в том числе ВДХТ и трансплантацию периферических стволовых кроветворных клеток [29], а также имеющийся опыт использования бендамустина в режимах кондиционирования [30], у 8 больных с целью кондиционирования был использован новый режим ВеЕАС (бендамустин 200 мг/м2 — Д-6, Д-5; цитарабин 200 мг/м2 2 раза в день — Д-4—Д-1; этопозид 200 мг/м2 — Д-4—Д-1; циклофосфамид 140 мг/кг, разделенные на 4 дня, — Д-4—Д-1).

Показанием для ВДХТ + ауто-ТКСК был химио-чувствительный рецидив или рефрактерность на фоне стандартного лечения (если после 2 курсов вы-сокодозной противорецидивной терапии до транс-

плантации была достигнута полная или частичная ремиссия).

Результаты и обсуждение

Был проведен анализ ОВ и БРВ после ВДХТ + ауто-ТКСК в группе больных ЛХ, а также влияния на величины ОВ и БРВ после ВДХТ + ауто-ТКСК пола, ОС ECOG, опухолевого ответа на момент трансплантации (полная или частичная ремиссия) и режима кондиционирования.

Полученные данные показали, что 5-летняя ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСК у больных ЛХ составила 63 % (рис. 1), 5-летняя БРВ — 84 % (рис. 2) соответственно.

Рис. 1. Кривая ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСКу больных ЛХ (n = 224)

Рис. 2. Кривая БРВ после ВДХТ + ауто-ТКСКу больных ЛХ (п = 121)

Большие показатели БРВ после ВДХТ + ауто-ТКСК в сравнении с ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСК объясняются тем, что в анализ по БРВ включались только те больные, у которых был достигнут полный ответ после ВДХТ + ауто-ТКСК. Соответственно пациенты этой когорты жили дольше, чем пациенты в общей группе, для которой производился расчет ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСК.

нодго

2017

Показатели ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСК значимо зависели от режима кондиционирования (рис. 3). Значимых различий в БРВ после ВДХТ + ауто-ТКСК в зависимости от режима кондиционирования зарегистрировано не было.

jJHI

А.

Н- -fr

и 1,0 0,9

| 0,8

I 0,7

а

§ 0,6

ч

1 0,5

I 0,4

&

J- 0,3 0.2 0.1 0,0

о Заверш. + фнэурир

V jf■ |

SH 24 % (р = 0,0С 5)

—Ч—-к

20 40 60 80 100 120

tf мес

— полны"! ответ —частич. ответ

Пятилетняя ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСК в группе с полным ответом до их проведения составила 85 %, в группе с частичным ответом — 61 % (^ = 0,005).

При сравнении показателей БРВ после ВДХТ + ауто-ТКСК в зависимости от опухолевого ответа до их проведения значимых различий не получено (у = 0,4). Пятилетняя БРВ после ВДХТ + ауто-ТКСК в группе с полным ответом до их выполнения составила 86 %, в группе с частичным ответом — 84 % (рис. 5).

Рис. 3. Кривая ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСК у больныхЛХ(n = 224) в зависимости от режима кондиционирования

У больных, получавших в качестве кондиционирования режим ВЕАМ, 5-летняя ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСК составила 55 %, при применении режима CBV — 92 % (р < 0,05). Полученные данные являются предварительными ввиду того, что сроки наблюдения в группе ВЕАМ (n = 129) были значимо больше, чем аналогичные сроки в группе CBV (n = 78).

Делать однозначный вывод о влиянии на величины выживаемости режима кондиционирования ВеЕАС в настоящее время преждевременно ввиду малого числа пациентов и небольшого срока наблюдения.

Показатели ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСК также значимо (критерий Кокса—Ментела, р = 0,005) зависели от опухолевого ответа до их проведения (рис. 4).

а Заверш + Цензурир

fr………… 1" X

— полный ответ

— частнч ответ

Рис. 5. Кривая БРВ после ВДХТ + ауто-ТКСК у больных ЛХ (п = 121) в зависимости от опухолевого ответа до их проведения

Было также показано, что пол (рис. 6) и ОС ECOG (рис. 7) на момент трансплантации не оказывают значимого влияния на величины ОВ и БРВ после ВДХТ + ауто-ТКСК (пол, р = 0,8; ECOG, р = 0,2 соответственно).

Рис. 6. Кривая ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСКу больньаЛХ(п = 224) в зависимости от пола

Рис. 4. Кривая ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСКу больных ЛХ (п = 224) в зависимости от опухолевого ответа их проведения

Шй р&слкий ДЕТСКОЙ

ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

нодго

2017

® Заеерш. + Цекзурир.

1,0 0,9 | 0,8 2 0,7 5 0,6 I 0,5 1 0,4 |о,з 0,2 0,1 0

-ЕСОВ 0 — ЕСОВ1 ЕСОв 2 — ЕСОВЗ

Й 4 —-н у-

6——1-4,

а

<

20 40 60 8 1,мес 0 11 )0 (20

Заключение

Проведенный у 224 больных ЛХ анализ ОВ и БРВ после ВДХТ + ауто-ТКСК показал, что 5-летняя ОВ составила 63 %, 5-летняя БРВ — 84 %, что соответствует данным ряда международных исследований [11, 12]. Показатели ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСК были достоверно выше у больных с полным ответом перед ВДХТ + ауто-ТКСК. Влияние пола и статуса ECOG на показатели ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСК отсутствовало. Таким образом, основным прогностическим фактором эффективности ВДХТ + ауто-ТКСК является достижение полного ответа до их проведения.

Рис. 7. Кривая ОВ после ВДХТ + ауто-ТКСК у больных ЛХ (п = 224) в зависимости от ОС ECOG до их проведения

2017

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдурахманов Д.Т., Абузарова Г.Р., Аль-Ради Л.С. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. проф. И.В. Поддубной и проф. В.Г. Савченко. М.: Типография

000 «Буки Веди», 2016. 324 с. [Abdurakhmanov D.T., Abuzarova G.R., Al-Radi L.S. et al. Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of lymph-oproliferative diseases. Edited by prof.

1.V. Poddubnya and prof. V.G. Savchenko. M .: Tipografiya Buki Vedi, 2016. 324 p. (In Russ.)].

2. Skoetz N., Trelle S., Rancea M. et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol 2013:14(10):943-52.

3. Kuruvilla J., Keating A., Crump M. How

1 treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2011;117(16):4208-17.

4. Thomas R.K., Re D., Zander T. et al. Epidemiology and etiology of Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2002;13(Supl.4):147-52.

5. Linch D., Winfield D., Goldstone A. et al. Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: results of a BNLI randomized trial. Lancet 1993;341:1051-4.

6. Schmitz N., Pfistner B., Sextro M. et al. Aggressive conventional chemotherapy com-paired with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: a randomized trial. Lancet 2002;359(9323):2065-71.

7. Josting A., Franklin J., May M. et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin's lymphoma registered in the database of the German Hodgkin's lymphoma study group. J Clin Oncol 2002;20(1):221-30.

8. Ljungman P., Bregni M., Brune M. et al. Allogenic and autologous transplantation for haematologocal disease, solid tumors and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant 2010;45:219-34.

9. Perales M.A., Ceberio I., Armand P. et al. Role of cytotoxic therapy with hematopoietic cell transplantation in the treatment of Hod-gkin lymphoma: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Trans-

plantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(6):971-83.

10. NCCN Guidelines for Hodgkin Lymphoma. Version 1.2017.

11. Moscowitz C.H., Kewalramani T., Nimer S.D. et al. Effectivness of high-dose chemoradio-therapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin's disease.

Br J Haematol 2004;124:645-52.

12. Sirohi B., Cunningham D., Powles R. et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed

or refractory Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2008;19:1312-9.

13. Provencio M., Sánchez A., Sánchez-Beato M. New drugs and targeted treatments in Hod-gkin's lymphoma. Cancer Treat Rev 2014;40(3):457-64.

14. Gopal A.K., Chen R., Smith S.E. et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2015;125(8):1236-43.

15. Armand P., Shipp MA., Ribrag Y et al. Programmed Death-1 Blockade With Pembrolizum-ab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure. J Clin Oncol 2016. pii: JCO673467. [Epub ahead of print].

16. Younes A., Santoro A., Shipp M. et al. Nivolumab for classical Hodgkin's lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin:

a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(9):1283-94.

17. Moskowitz C.H., Nimer S.D., Zelenets A.D. et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;97:616-23.

18. Phillips J.K., Spearing R.L., Davies J.M. et al. VIM-D salvage chemotherapy in Hod-gkin's disease. Cancer Chemother Pharmacol 1990;27:161-3.

19. ChlVPP therapy for Hodgkin's disease: experience of 960 patients. The International ChlVPP Treatment Group. Ann Oncol 1995;6:167-72.

20. Colwill R., Crump M., Couture F. et al. Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease before intensive therapy and autologous bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1995;13:396-402.

21. Rodriguez M.A., Cabanillas F.C., Hagemeister F.B. et al. A phase II trial of

mesna/ifosfamide, mitoxantrone and etopo-side for refractory lymphomas. Ann Oncol 1995;6:609-11.

22. Aparicio J., Segura A., Garcera S. et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin's disease. Ann Oncol 1999;10:593-5.

23. Martin A., Femandez-Jimenez M.C., Caballero M.D. et al. Long-term follow-up in patients treated with Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease. Br J Haematol 2001;113:161-71.

24. Josting A., Rudolph C., Reiser M. et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/ cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease. Ann Oncol 2002;13:1628-35.

25. Abali H., Urun Y., Oksuzoglu B. et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carbopla-tin-etoposide) versus DHAP (cytosine arabi-noside-cisplatin-dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed

or refractory lymphoma. Cancer Invest 2008;26(4):401-6.

26. European Society for Blood and Marrow Transplantation Annual Report, 2016.

27. Passweg J.R., Baldomero H., Bregni M. et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2011. Bone Marrow Transplant 2013;48:1161-7.

28. Жуков Н.В., Усс А.Л., Миланович Н.Ф. и др. Оптимальные сроки проведения аутологичной трансплантации клеток предшественников гемопоэза при неблагоприятном течении лимфомы Ходжкина. Зарубежные рекомендации

и отечественная практика. Онкогематология 2014;9(2):37-44. [Zhukov N.V., Uss A.L., Milanovich N.F. et al. The optimal time for autologous hema-topoietic progenitor cell transplantation during treatment of Hodgkin's lymphoma. Foreign recommendations and russian experience. Onkogematologiya = Oncohematolo-gy 2014;9(2):37-44. (In Russ.)].

29. Moskowitz A.J., Hamlin P.A., Perales M.A. et al. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2013;31(4):456-60.

30. Visani G., Malerba L., Stefani P.M. et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytara-bine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood 2011;118(12):3419-25.

9G

Источник: cyberleninka.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.