Пролонгированные нитраты список


medi.ru »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология

 Информация для профессионалов здравоохранения !

Соглашение об использовании 

А.А.Кириченко

Стенокардия и острый коронарный синдром

СТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ НАПРЯЖЕНИЯ

ОГЛАВЛЕНИЕ

В этой главе:

Нитраты

Купирование ангинозного приступа

Профилактика приступов стенокардии

Нитраты пролонгированного действия

Привыкание (толерантность) к нитропрепаратам

А также:

b-адреноблокаторы

Антагонисты кальция

Нитраты

Эфиры азотной кислоты (нитраты) — одна из самых старых и наиболее широко применяемых при стенокардии групп лекарственных веществ. Основным механизмом их антиангинального действия является расширение вен, ведущее к снижению венозного возврата, уменьшению давления в желудочках и снижению потребности миокарда в кислороде.

Купирование ангинозного приступа

Обычно осуществляется с помощью быстродействующих форм нитратов, назначаемых под язык или в ингаляциях. Для сублингвального приема используются  нитроглицерин (0,5-1 мг) или изосорбидадинитрат (5-10 мг). Если антиангинальный эффект с  первой дозы недостаточный, прием препарата  повторяют через 5 минут.
Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (нитроглицерина или изосорбида ди-нитрата). Например, изокет-аэрозоль — одно нажатие на распылитель высвобождает 1,25 мг изосорбида динитрата . Раствор разбрызгивается в полости рта. Антиангинальный эффект наступает быстрее, чем при приеме таблеток под язык. Для купирования приступа производят 1-3 ингаляции с интервалом в 30 сек. Если в течение 5 минут эффект не достигнут, ингаляции следует повторить. Препараты изосорбида динитрата, как принимаемые под язык, так и ингаляционные формы, в отличие от нитроглицерина, оказывают пролонгированное (до 1,5 часов) действие, поэтому они могут использоваться и для профилактики приступов стенокардии.


Профилактика приступов стенокардии

При стабильном течении ишемической болезни сердца терапию нитратами целесообразно проводить, ориентируясь на переносимость физических нагрузок. При 1-м функциональном классе стенокардии нитраты можно назначать прерывисто, перед значительными физическими нагрузками. С этой целью используют таблетки нитроглицерина для приема под язык (учитывая, что продолжительность их действия составляет в среднем 15 минут) либо, если предстоящая нагрузка достаточно продолжительна, используют более длительно действующие препараты: нитросорбид 5-10 мг для сублингвального приема или изокет-аэрозоль. Считается, что больные со стенокардией 2-го функционального класса, как правило, тоже не нуждаются в регулярном приеме нитратов. Обычно им достаточно принимать эти препараты лишь перед повышенной физической или эмоциональной активностью, вызывающей появление приступов стенокардии. Это справедливо для пациентов с относительно невысоким уровнем физической активности: администраторов, инженерно-технических работников и т.д. Лицам, работа которых связана со значительными физическими нагрузками (строители, слесари и т.д.), требуется регулярный прием перед началом работы нитропрепаратов с пролонгированным действием.


льных следует предупреждать, что если продолжительность нагрузки больше, чем продолжительность предполагаемого действия препарата, нужно заблаговременно принять препарат повторно. Для прерывистого назначения нитратов у таких больных целесообразно использовать лекарственные формы короткой и средней продолжительности действия (нитроглицерин, нитросорбид, буккальные пластинки нитроглицерина, изокет-аэрозоль, кардикет-20). Неоправданно поголовное назначение лекарственных форм длительного действия.
Больным стенокардией 3-го и 4-го функционального класса часто необходим многократный прием нитратов короткого действия в течение дня. Им целесообразно рекомендовать лекарственные формы длительного действия с целью ограничения кратности приема. Однако, при низком уровне физической активности, и вследствие этого редких приступах стенокардии, прием пролонгированных форм нитратов не является необходимым.
Таким образом, потребность в приеме пролонгированных форм нитратов определяется, скорее, частотой приступов стенокардии, чем функциональным классом.

Нитраты пролонгированного действия

В виде лекарственных форм, применяемых местно и внутрь, наибольшее распространение получили нитроглицерин и изосорбида динитрат. Нитраты, принятые внутрь, полностью адсорбируются в кишечнике и поступают в печень, где частично метаболизируются. Наибольшим препятствием печень является для нитроглицерина (НГ): он практически полностью метаболизируется на ди- и мононитраты, в системный кровоток попадает лишь около 1% тринитроглицерина.


зкая биодоступность НГ и небольшая продолжительность жизни метаболитов, обладающих сосудорасширяющим действием, ограничивает эффективность его лекарственных форм, принимаемых внутрь. Поэтому с целью профилактики ангинозных приступов НГ применяется в клинике, главным образом, в виде форм, наносимых на кожу и слизистые (мази, пленки и пластыри). 2% нитроглицериновая мазь. При нанесении мази на кожу туловища и конечностей обеспечивается пролонгированное (3-6 часов) антиангинальное действие. Дозирование осуществляется по длине выдавливаемого мазевого валика с помощью прилагаемой линейки. Недостатком данной лекарственной формы является то, что индивидуальная скорость абсорбции нитроглицерина с поверхности кожи имеет большую вариабельность. Эти недостатки удалось устранить при создании нитропластыря — трансдермальной системы, обеспечивающей продолжительное поступление НГ с определенной скоростью в кровоток, минуя печеночный барьер. Пластырь наклеивается на чистые участки кожи без выраженного волосяного покрова. Используется у пациентов, не нуждающихся в высоких дозах нитратов. В отличие от мазей пластырь обеспечивает равномерное дозированное, практически не зависящее от свойств кожи, поступление НГ в кровоток. Это было достигнуто замедлением скорости высвобождения лекарства из системы. Например, пластырь депонит высвобождает меньше НГ, чем плохо проницаемая кожа может абсорбировать.

ким образом, кожа всегда абсорбирует столько НГ, сколько пластырь его высвобождает. Дозирование вводимого НГ осуществляется за счет размера поверхно- сти наклеиваемого пластыря. Выпускается препарат в двух дозировках: депонит 5 и депонит 10, высвобождающие в течение суток соответственно 5 и 10 мг НГ. Максимальный эффект развивается через 2-3 часа. Продолжительность отчетливого антиангинального действия 7-8 часов с последующим постепенным на протяжении суток убыванием активности. Нитропластырь расчитан на 24-часовое ношение и наносится на кожу обычно 1 раз в сутки. Если в ночное время и рано утром приступы стенокардии отсутствуют, целесообразно вечером его удалять. Биодоступность изосорбида динитрата (ИСДН) при приеме внутрь в десятки раз выше, чем у нитроглицерина. Выраженное и пролонгированное антиангинальное действие препаратов ИСДН и его метаболита изосорбида-5-мононитрата обусловило наиболее широкое применение их для приема внутрь.

Препараты ИСДН (нитросорбид, кардикет и др.).
20 мг — минимальная эффективная доза при приеме внутрь (5 и 10 мг ИСДН позволяют достигнуть терапевтической концентрации в крови только при сублингвальном приеме). С этой дозы обычно начинают лечение. Антиангинальное действие ИСДН нарастает с увеличением дозы. Поэтому при недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличивать разовую дозу ИСДН до 30-40-60 мг (рис.3).


иентировочная дозировка ИСДН при стенокардии разной выраженности представлена в таблице 1. Хорошо известно, что больные по-разному реагируют на равные дозы одного и того же препарата. Тем не менее, индивидуальная чувствительность игнорируется, и препараты обычно назначаются шаблонно, по 1 таблетке 3-4 раза в день. Следует учитывать, что выбор дозы ИСДН определяется не только тяжестью стенокардии, но и состоянием гемо-динамики. Больные с повышенным давлением наполнения левого желудочка (ДНЛЖ) хорошо переносят нитропрепараты: наращивание дозы нитратов сопровождается снижением периферического сопротивления в большом круге и возрастанием ударного выброса, АД не изменяется. У пациентов же с нормальным или сниженным ДНЛЖ в результате венозной дилатации под воздействием нитратов и ухудшения наполнения левого желудочка снижается ударный выброс, систолическое АД, периферическое сопротивление не меняется или несколько возрастает. Чтобы определить у конкретного больного максимальную эффективную дозу нитратов, рекомендуется, измерив исходное систолическое АД, дать препарат и повторить измерение через 1-2 часа, на пике проявления гемодинамического действия препарата. Если систолическое АД снижается на 10-15 мм.ртст., то эту дозу следует считать максимальной для данного пациента. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального эффекта, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения не произошло и отсутствуют побочные эффекты, для усиления антиангинального действия разовую дозу следует увеличить.


Таблица 1 Ориентировочная дозировка ИСДН при лечении больных стенокардией

      Если же выраженность достигнутого антиангинального эффекта удовлетворяет врача и больного, то не обязательно продолжать наращивание дозы, даже если снижения АД не произошло. Признаки левожелудочковой недостаточности (одышка при приступах, ЭКГ признаки перегрузки левого предсердия и желудочка) устраняются более быстро и надежно при приеме 40 и 60 мг ИСДН (см рис). Венозная система максимально расширяется уже после приема 20 мг ИСДН (рис. 4).

pic1.gif (28673 bytes)

Расширение артерий начинается при относительно небольших дозах нитратов и нарастает по мере увеличения дозировки. Прогрессивное уменьшение постнагрузки облегчает выброс крови левым желудочком, ведет к уменьшению застоя и возрастанию скорости циркуляции крови в малом круге кровообращения, увеличению жизненной емкости легких. Лечение больных с небольшой частотой приступов стенокардии (менее 10 в сутки) начинают с разовой дозы ИСДН 20 мг. При недостаточной эффективности разовая доза наращивается: 30, 40, 60 мг.

При большей частоте приступов терапию обычно начинают с разовой дозы 40 мг. У пациентов со стенокардией и признаками ЛЖ недостаточности чаще применяется разовая доза 60 мг.


r /> Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжение которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке. С увеличением дозы ИСДН отмечается нарастание не только выраженности, но и длительности антиангинального действия. Анти-ангинальное действие после однократного приема кардикета 20 отчетливо выражено на протяжении 5 часов. Продолжительность антиангинального действия кардикета 40 составляет в среднем 6,5, а кардикета 60 — 8 часов. Исходя из потребности кратность приема кардикета может составлять от 1 до 5 приемов в сутки. Суточная доза при необходимости может достигать 200-240 мг.
Кардикет-120 представляет собой отличную от кардикета 20,40 и 60 лекарственную форму. Принипиальное отличие препарата в том, что он содержит две фракции: быстро растворимую, обеспечивающую уже через 20 минут достижение терапевтической концентрации в крови, и поддерживающую, замедленное высвобождение которой пролонгирует его действие. Двухфазное высвобождение ИСДН из этой лекарственной формы обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови и антиангинальное действие на протяжение 14-15 часов, постепенно исчезающее к концу суток. По антиангинальному эффекту эквивалентен 3 приемам в течение дня кардикета 20. Препарат очень удобен и хорошо переносится. Кардикет-120 принимается 1 раз в сутки. 


Широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получил изосорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН) — основной метаболит ИСДН. Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным антиангинальным действием. Наиболее известными его представителями являются препараты: эфокс, моночинкве и оликард.
Таблетки, содержащие 20 мг изосорбид-5-мононитрата — монофазный препарат. Пролонгированность эффекта обеспечивается свойствами самого   действующего вещества. Предназначен для профилактики приступов стенокардии. Терапевтическая концентрация достигается через 30 минут. Продолжительность антиангинального действия до 8 часов. Применяется согласно потребности обычно 1-2 , реже 3 раза в день. По антиангинальному действию эквивалентен 20 мг ИСДН.

Таблетки, содержащие 50 мг изосорбид-5-мононитрата (эфокс лонг, моночинкве ретард) — лекарственная форма с замедленным высвобождением препарата. Обеспечивает защитное действие в течение всей активной части дня (до 16 часов). Эта форма препарата предназначена для однократного ежедневного приема на протяжение длительного периода времени (годы). По выраженности антиангинального действия эквивалентны 20 мг ИСДН. При выборе между применением ИСДН или ИС-5-МН необходимо учитывать, что пролонгированные формы ИС-5-МН, несмотря на увеличение содержания в них действующего вещества, обеспечивают большую продолжительность антиангинального действия, но неего силу. Таблетки ИС-5-МН, не содержащие медленно растворяющейся фазы, по антиангинальному эффекту эквиваленты равной дозе ИСДН


Источник: www.infomedik.info

НГ-нитроглицерин; ИД-изосорбида динитрат, ИМН-изосорбида-5−мононитрат

Показания к назначению
Нитраты являются антиангинальными (или, точнее, антиишемическими препаратами), т. е. обладают способностью препятствовать появлению ишемии миокарда или уменьшать ее выраженность. За счет этого нитраты могут купировать (при использовании быстродействующих лекарственных форм) или предупреждать появление приступов стенокардии. Поэтому нитраты назначают в первую очередь больным ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающим стабильной стенокардией напряжения. Антиангинальное действие нитраты оказывают также при вазоспастической стенокардии и при нестабильной стенокардии.

Положительного влияния нитратов на прогноз жизни больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) и больных, недавно перенесших ИМ, продемонстрировать не удалось. В исследованиях ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico) [3, 4] не было выявлено достоверного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных после острого ИМ. В связи с этим в последнем варианте рекомендаций Европейского общества кардиологов нитроглицерин для внутривенного применения не рекомендуется для рутинного использования у всех больных острым ИМ. Вместе с тем в этих же рекомендациях отмечается, что нитраты остаются терапией первой линии для лечения таких больных, если у них есть приступы стенокардии [5].

Отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии как ее проявлений делает применение нитратов бесполезным, так как не доказано, что нитраты способны влиять на течение ИБС как таковой. По этой же причине бесполезно назначать нитраты больным с подозрением на наличие ИБС или с факторами риска ИБС (что, увы, иногда встречается в практической деятельности).

Место нитратов в терапии хронически протекающей ишемической болезни сердца
За последние два десятилетия, к сожалению, не появилось никаких принципиально новых антиангинальных препаратов. Нитраты, как и двадцать лет назад, наряду с адреноблокаторами и антагонистами кальция составляют три основные группы антиангинальных средств [6]. Роль так неназываемых «прочих» препаратов (к которым, согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, относят ряд препаратов и в том числе препараты метаболического действия) чисто вспомогательная, так как они добавляются к основным антиангинальным препаратам для повышения их эффективности и улучшения переносимости.

По выраженности антиангинального эффекта нитраты, по крайней мере, не уступают |3−адреноблокаторам и антагонистам кальция. Так, в исследовании КИАП (Кооперативная программа по изучению антиангинальных препаратов) было продемонстрировано, что нитраты по частоте эффективности у больных стабильной стенокардией I и II функционального класса (ФК) превосходят [3−адреноблокаторы и антагонисты кальция [7].

Следует напомнить о значимости лечения стенокардии, как синдрома, существенно снижающего переносимость больными физической нагрузки и за счет этого ухудшающего качество жизни больных. Актуальность этой проблемы в нашей стране особенно велика, так как, к сожалению, в России лишь очень незначительная часть больных в настоящее время может рассчитывать на процедуры реваскуляризации миокарда — операцию аортокоронарного шунтирования и особенно коронарную ангиопластику. Так, по данным исследования АТР (Angina Treatment Pattern), проводившегося в 2001 г. в различных регионах России, доступность названных процедур для больных с хронически протекающей ИБС составляет всего 1−5%. Для сравнения — в Германии у таких же больных эти процедуры выполняются в среднем у 47% больных с хронически протекающей ИБС (данные приводились на Европейском конгрессе кардиологов в Берлине в 2002 г.).

Поэтому грамотная терапия антиангинальными препаратами в нашей стране приобретает особую значимость, так как в большинстве случаев является практически единственным средством избавить больных от приступов стенокардии. Однако и в странах Запада, где, как отмечалось выше, процедуры реваскуляризации миокарда являются общедоступными, терапии антиангинальными препаратами и нитратами, в частности, уделяется очень большое значение. В недавно опубликованном исследовании [8] было сделан вывод, что «больным со стабильной стенокардией напряжения, направляемым для проведения коронарографии, очень часто не назначается адекватная медикаментозная терапия. Назначение такой терапии во многих случаях могло бы ликвидировать симптомы болезни и снять необходимость инвазивных вмешательств».

Как оценить эффективность нитратов в клинике
При назначении нитратов больным стабильной стенокардией напряжения улучшается переносимость физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, снижается потребность в применении нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных препаратов) лучше всего с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре. Такая проба, проведенная на фоне действия эффективной дозы нитратов, выявляет увеличение продолжительности нагрузки и объема выполненной работы при ней, а также уменьшение признаков ишемии миокарда.

Для практических врачей, которые, как правило, не могут позволить себе оценить эффективность лечения антиангинальными препаратами с помощью тестов с нагрузкой, можно рекомендовать косвенный метод оценки. Показано, что эффективные дозы нитратов в среднем вызывают снижение систолического артериального давления (АДС) в состоянии покоя на 15−25 мм рт. ст. Если АДС снижается в меньшей степени, то действие препарата, как правило, недостаточное, если в большей степени — возрастает риск появления побочных эффектов. Врач, измерив АДС до приема препарата, должен повторить эту же процедуру во время предполагаемого максимума его действия (после применения лекарственных форм пролонгированного действия он наступает обычно через 2−3 ч) и оценить выраженность эффекта [9].

Проблемы при терапии нитратами
Нитраты нередко дают побочные эффекты, главным из которых является появление головной боли. Она отмечается более чем у половины больных после первого приема препарата. При продолжении терапии выраженность головной боли обычно уменьшается, нередко головная боль полностью исчезает. Однако у некоторых больных головная боль при продолжении терапии нитратами не уменьшается и заставляет прекратить лечение.

Выраженность головной боли в принципе не зависит от того, какой препарат из группы нитратов назначался. Однако, по-видимому, есть некоторая зависимость головной боли от назначаемой лекарственной формы. Недавно нами было показано, что выраженность головной боли при применении препарата изосорбида динитрата средней продолжительности действия (нитросорбида), назначаемого 3 раза в день, была существенно больше, чем при назначении изосорбид-5−моно-нитрата пролонгированного действия (препарата оликард), назначаемого 1 раз в день.

Другая проблема, нередко возникающая при регулярной терапии нитратами — постепенное ослабление их действия. Это явление называется привыканием, или толерантностью. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных, причем до настоящего времени не известно, какие индивидуальные особенности влияют на развитие этого явления. Попытки назначать нитраты таким образом, чтобы поддерживать их постоянный эффект в течение всех суток, нередко заканчиваются развитием привыкания к этим препаратам [10]. Иногда может наблюдаться полное исчезновение эффекта нитрата при регулярном назначении препарата — в этих случаях говорят о развитии полного привыкания к ним.

В среднем выраженность привыкания к нитратам тем больше, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови [11]. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов (см. ниже).

При резком прекращении терапии нитратами иногда может возникать синдром отмены, выражающийся в ухудшении самочувствия больного и снижении переносимости нагрузки ниже уровня, наблюдавшегося до назначения терапии. Клинически это иногда выражается в учащении приступов стенокардии и появлении приступов стенокардии покоя (в частности, приступов ночной стенокардии), отсутствующих ранее [11, 12]. Частный вид синдрома отмены —феномен «рикошета», возникающий при резком падении концентрации нитрата в крови (такое может наблюдаться при резком прекращении внутривенного введения препарата, снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы нитрата, после окончания действия лекарственной формы, при применении которой концентрация препарата в крови быстро снижается). Описан синдром рикошета на фоне применения (точнее, сразу после окончания их действия) лекарственных форм умеренного пролонгированного действия, например, препарата сустак [13].

Лекарственные формы нитратов значительного пролонгированного действия, предназначенные для приема внутрь, не дают резкого снижения концентрации нитрата в крови и соответственно не вызывают появления синдрома рикошета. Так, например, после однократного применения препарата изосорбид-5−мононитрата пролонгированного действия (оликарда) синдрома рикошета не наблюдалось. Оликард выпускается в виде капсул, содержащих микросферы с полупроницаемой мембраной, благодаря чему концентрация изо-сорбид-5−мононитрата в плазме крови снижается постепенно в течение 18−19 часов [14].

Основные принципы терапии
Главный принцип терапии нитратами — обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Привыкание к нитратам — явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. На этой закономерности основан главный способ предотвращения развития привыкания к нитратам — их прерывистое применение. Показано, что если на протяжении суток в крови в течение 6−8 ч нитрат отсутствует в организме или присутствует в очень незначительной концентрации (этот период получил название «периода, свободного от действия нитрата»), то риск развития привыкания относительно невелик [11]. Поэтому основной принцип терапии нитратами — назначать их тогда, когда в этом есть клиническая необходимость, и не назначать их в остальное время [6, 9].

Реализовать в клинике названный выше принцип терапии нитратами можно только одним способом — дифференцированным их назначением в зависимости от тяжести ИБС, особенностей ее течения, а также особенностей образа жизни больного. Понятно, что для правильного назначения терапии нитратами необходимо четко знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии, как ее проявления, установить особенности ее возникновения. Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всего охарактеризовать ее ФК.

При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.

При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие препарата в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты значительно пролонгированного действия, оказывающие эффект длительностью 10−12 ч. Если такой препарат принять утром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической активности больного.

При стенокардии напряжения IV ФК нитраты приходится назначать постоянно, стремясь обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 раза в день — утром и вечером. Такого же принципа назначения нитратов следует придерживаться у больных нестабильной стенокардией. Постоянный способ назначения нитратов, как отмечалось выше, сопряжен с высоким риском развития привыкания. Задачей практического врача является своевременное обнаружение этого явления.

Заключение
Терапия антиангинальными препаратами продолжает оставаться важнейшей частью лечения больных с хронически протекающей ИБС, поскольку позволяет существенно повысить качество жизни больных. Нитраты, назначенные грамотно, с учетом особенностей течения ИБС у каждого конкретного больного, играют в этой терапии очень важную роль.

Источник: www.medicus.ru

Нитраты занимают основное место в лечении больных стенокардией. В последние годы значительно расширился их арсенал за счет новых соединений и лекарственных форм, уточнены показания и расширился спектр их применения, разработаны объективные методы оценки их эффективности, найдены способы преодоления толерантности к нитратам.

Нитраты точнее называть нитровазодилататорами. Это препараты, конечным продуктом превращения которых в организме является оксид азота (NO), по современным представлениям, являющийся эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, которая увеличивает продукцию циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки, обладающего выраженным вазодилатирующим действием.

Классификация

Согласно современной классификации нитровазодилататоров к ним относят органические нитраты (которые обычно и называют нитратами) – нитроглицерин, изосорбид динитрат (ИДН) и изосорбид-5-мононитрат (ИМН), а также молсидомин и ряд других препаратов (табл. 1) [1, 2].

Механизмы действия нитратов

Антиангинальное (АА) действие нитратов объясняется в первую очередь их способностью расширять венозные сосуды и депонировать кровь в них. Вазодилатирующие эффекты нитратов объясняются расслаблением гладкой мускулатуры сосудистой стенки под влиянием оксида азота, высвобождающегося из этих соединений. Следствием этого являются уменьшение притока крови к сердцу, уменьшение конечного диастолического давления в левом желудочке и снижение потребности миокарда в кислороде. Некоторую роль в АА эффекте (особенно при вазоспастической стенокардии) играет прямое дилатирующее действие нитратов на коронарные артерии [3, 4]. Нитраты расширяют как пораженные атеросклерозом коронарные сосуды, так и интактные, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток. Они могут увеличивать просвет коронарных артерий в месте атеросклеротического сужения. Предполагают, что нитраты расширяют просвет субэпикардиальных артерий в основном в месте эксцентрических стенозов, где частично сохранена гладкая мускулатура, но не оказывают существенного влияния на стенозы, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками [5, 6].

Наряду с вазодилатацией нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью, проявляющейся в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов [7], а также улучшают реологические свойства крови. Результатом такого комплексного действия нитратов является увеличение порога возникновения ишемии миокарда. У больных стабильной стенокардией это проявляется в первую очередь увеличением переносимости физической нагрузки. Поэтому указанное действие нитратов у больного стенокардией можно объективизировать в первую очередь с помощью проб с дозированной физической нагрузкой [8, 9, 10].

По выраженности АА эффекта нитраты в среднем не уступают или даже превосходят АА препараты других групп. Собственно АА эффект нитратов превосходит таковой у b-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов.

Для нитратов характерна значительная индивидуальная вариабельность эффекта. Это выражается в значительном колебании величин их эффективных доз, а также в значительном разбросе продолжительности действия препарата. Так, величина эффективной разовой дозы ИДН колеблется у разных больных от 5 до 100 мг. Продолжительность действия стандартной дозы таблеток ИДН 10 мг у разных больных составляет от 1 до 8 ч (в среднем 4 ч) [11, 12]. Все это требует от практического врача объективизации эффекта препарата и индивидуального подхода при лечении любыми препаратами из группы нитратов.

Лекарственные формы

Существует большое количество различных препаратов и лекарственных форм нитратов. Условно их можно разделить на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и значительно пролонгированного действия (от 6 до 24 ч). К лекарственным формам нитратов относятся: оральные, которые проникают в кровоток через слизистую оболочку (таблетки, пластинки, аэрозоли); пероральные (таблетки, капсулы, принимаемые внутрь); трансдермальные (ТД) (мази, пластыри, диски); инъекционные.

В табл. 2 представлены основные формы нитратов, их дозы и способы применения.

Основным средством для купирования приступа стенокардии остается нитроглицерин в таблетках для сублингвального использования. Эффект обычно наступает быстро, через 1–3 мин, продолжительность действия до 30 мин. Если одна таблетка нитроглицерина приступ не купировала, то можно повторить прием приблизительно с 5-минутными интервалами. Не рекомендуется в течение 15 мин принимать нитроглицерин в общей дозе 1,2 мг. Если в течение 15 мин после повторных приемов нитроглицерина приступ не снимается или нарастает, то имеется большая вероятность развития некроза миокарда и требуется срочная госпитализация больного.

Для купирования приступов стенокардии применяют и аэрозольную форму нитроглицерина. Аэрозоль выпускается в баллончике, содержащем 0,2–0,4 мг препарата в одной дозе для ингаляции (всего во флаконе 200 доз).

Буккальные (щечные) формы нитроглицерина способны купировать приступ стенокардии и одновременно обеспечить пролонгирование эффекта нитроглицерина в течение 3–5 ч. С профилактической целью можно наклеивать пластинку за 1–1,5 мин до начала физической нагрузки, вызывающей приступ стенокардии.

Для создания промежутка в действии лекарства при применении накожных лекарственных форм нитратов, которые обеспечивают равномерное высвобождение нитроглицерина и проникновение его через кожу в системный кровоток, минуя печень, их рекомендуют наклеивать на кожу не более чем на 12-14 ч и удалять с кожи на ночь.

У больных ИБС улучшение систолической функции под влиянием ИДН обусловлено антиишемическим эффектом, бла годаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда. Нежелательным свойством ИДН является низкая и непостоянная биодоступность (при приеме внутрь – 20–25%). Для ТД применения ИДН выпускается в виде аэрозольного баллончика, при нажатии на клапан которого на кожу распыляется 30 мг препарата. В первые 3 дня терапии накожный аэрозоль ИДН наносят по одной дозе 1–2 раза в сутки, в последующем – по две дозы препарата 2 раза в сутки. Препарат легко проникает через кожу и всасывается в системный кровоток, продолжительность действия достигает 18–24 ч; причем в первые 9 ч после нанесения аэрозоля в системный кровоток поступает около 50% препарата. Однако такая ТД форма препарата из-за высокого развития толерантности применяется лишь у больных ИБС с нестабильной стенокардией на протяжении первых нескольких дней заболевания.

Буккальная форма ИДН в дозах 20 и 40 мг представляет собой тонкие сополимерные биорастроримые пластинки. После аппликации пластинок на слизистую десны в дозе 20 мг профилактический эффект по предупреждению приступов стенокардии продолжается до 5 ч, а пластинок в дозе 40 мг – в течение 8–10 ч. Больным с типичными приступами стенокардии назначается буккальная форма ИДН, если они хорошо переносят обычные таблетки ИДН.

К обычным таблетированным формам препарата ИДН для приема внутрь относится изосорбид динитрат по 10 мг. В настоящее время чаще применяют ИДН пролонгированного действия – изосорбид динитрат-ретард по 20, 40, 60, 80 и 120 мг.

Вместо ИДН в последние годы более широко используют различные лекарственные формы изосорбид-5-мононитрата (ИМН), так как его АА эффект более продолжителен, чем эффект ИДН, однако этот эффект примерно вдвое слабее. Поэтому для получения достаточного АА эффекта требуется более высокие дозы ИМН, но применять препарат можно реже. В отличие от ИДН ИМН в обычных таблетках по 10, 20 и 50 мг можно назначать 1 или 2 раза в сутки с интервалом между первой и второй дозами не более 7–8 ч.

Ретардные таблетки ИМН рекомендуется принимать 1 раз в день в дозах от 40 до 240 мг. Минимальная эффективная доза ретардных таблеток ИМН составляет 50 мг. Таким образом, чтобы избежать развития феномена толерантности к нитратам при длительной терапии, следует использовать довольно высокие дозы ИМН в ретардных формах.

Молсидомин отличается по химической структуре от нитратов, однако очень близок к ним по механизму действия (вазодилатирующий эффект связан в конечном итоге с образованием оксида азота II, который и в норме образуется в стенке сосудов и называется эндотелиальным релаксирующим фактором). Препарат уменьшает напряжение стенки сосудов, улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде и обладает антиагрегационными свойствами. Сопоставимыми дозами ИДН и молcидомина являются 10 и 2 мг. Эффект молсидомина проявляется через 15–20 мин, продолжительность действия составляет от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Молсидомин-ретард 8 мг принимают 1–2 раза в сутки, так как действие препарата длится более 12 ч.

Методы оценки эффективности

К объективным методам оценки эффективности лечения нитратами больных стенокардией относятся: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторные холтеровские мониторирования ЭКГ, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография.

Препарат можно считать эффективным только в том случае, если количество приступов стенокардии уменьшилось весьма существенно (не менее чем в 2 раза). Следует помнить, однако, что сравнение количества приступов стенокардии до лечения и на фоне лечения информативно лишь в том случае, если больной поддерживает более или менее одинаковый уровень физической активности. В противном случае возможны как недооценка, так и переоценка действия препарата. Можно рекомендовать больному выполнять какие-либо стандартные физические нагрузки (например, подъем по лестнице на определенный этаж или ходьба по коридору в обычном темпе) и по динамике переносимости физической нагрузки оценить действие лекарства. Во время длительного испытания бывает трудно определить, остается ли уровень активности больного постоянным. Больной, получая лекарство, может выполнять большую физическую нагрузку из-за повысившейся устойчивости к ней, но не фиксировать это. Кроме того, начало возникновения боли при различных видах физической активности и ее интенсивность не адекватны затраченному усилию: при одном виде физической нагрузки боль может возникать раньше и быть интенсивнее, чем при другом. Использование лекарства и плацебо показало, что частоту приступов стенокардии может уменьшать подсознательное ограничение физической активности. Более того, при длительных исследованиях больной не всегда непрерывно и точно соблюдает предписания, осуществляет регулярную отчетность о своей деятельности, фиксирует частоту возникновения боли, количество таблеток нитроглицерина, которые требовались для облегчения боли и т.д. Ситуация усложняется продолжающимся развитием атеросклероза, зависит от степени внимания врача к больному, сезонных вариаций деятельности пациента, влияния климатических факторов и приходящих эмоциональных воздействий. По какой-либо из этих разнообразных причин бывает трудно объективно определить влияние долгодействующих нитратов на повседневную жизнь больных. Часто эффект препарата оценивают путем сравнения результатов двух проб с нагрузкой – контрольной и после приема препарата [12, 13, 14]. Сравнение этих проб возможно только в том случае, если критерии их прекращения являются идентичными (та же степень депрессии сегмента ST и та же интенсивность болевого синдрома). Лечение препаратом у конкретного больного может считаться эффективным, если после его приема продолжительность нагрузочной пробы увеличилась не менее чем на 2 мин (120 с) по сравнению с исходной. При этом продолжительность контрольной нагрузки должна составлять от 3 до 7 мин. Некоторые авторы оценивают также менее значимый показатель – продолжительность повторной пробы до появления болей слабой интенсивности.

Для большинства больных стенокардией медикаментозное лечение считается эффективным, если прекращается стенокардия, либо она существенно не влияет на их жизненный статус и они способны выполнить полностью нагрузку, эквивалентную 2-й стадии тредмил-теста по протоколу Брюса без появления стенокардии и депрессии сегмента ST [13]. Если при адекватном медикаментозном лечении у больных ухудшается клиническое состояние (учащаются приступы стенокардии), либо ухудшаются функциональные показатели по данным неинвазивных тестов, то они являются кандидатами для коронарографии с целью оценки возможности хирургического лечения ИБС [15,16] .

Под толерантностью к препаратам понимают гипореактивность, связанную с предшествующим приемом лекарства, т.е. привыкание организма больного к приему лекарства; а под тахифилаксией – толерантность, развившуюся быстро после приема больным нескольких доз лекарства [17, 18, 19, 20, 21].

Прерывистый способ назначения нитратов в определенной степени предотвращает развитие толерантности (привыкания) к этим препаратам. Он заключается в том, что в течение суток создаются периоды, свободные от действия нитрата. Так, например, таблетированные формы нитратов назначают не 3–4, а 1–2 раза в день. В тех случаях, когда суточная доза ИДН составляет 120 мг и более, лучше использовать ретардные капсулы ИДН, содержащие 120 мг активного вещества. В клинической практике получил распространение так называемый спорадический способ назначения нитратов, когда их рекомендуют применять лишь перед ситуациями, которые могут вызывать появление приступа стенокардии. Основным недостатком прерывистого способа назначения нитратов является возможность появления синдрома отмены. Так, оказалось, что возможно развитие приступов стенокардии в ночные часы вскоре после снятия с кожи наклеек ТД нитроглицерина. Описано снижение переносимости физической нагрузки и уменьшение порога возникновения ишемии миокарда в утренние часы после снятия в вечернее время ТД нитроглицерина (так называемый феномен нулевого часа). Возможно и возникновение приступов стенокардии, усугубление ишемии миокарда (в том числе и бессимптомной) в промежутках между приемом очередных доз препарата. Возникновение синдрома отмены нитратов в значительной степени зависит от того, как и в какой лекарственной форме назначается препарат. Синдром отмены возникает при быстром выведении лекарства из организма, поэтому те способы назначения нитратов, при использовании которых может возникать быстрый спад их концентрации в крови, создают предпосылки для его появления. Такое возможно, например, при использовании лекарственных форм нитроглицерина для приема внутрь, таблеток ИДН обычной продолжительности действия. Таблетки ИДН пролонгированного действия, напротив, редко вызывают синдром отмены, поскольку концентрация препарата в крови после их назначения спадает плавно. Доказано также, что у больных с относительно нетяжелым течением ИБС синдром отмены, как правило, не имеет клинической значимости. Напротив, у больных с более тяжелым и, особенно, у больных с нестабильным течением стенокардии последствия синдрома отмены могут быть весьма серьезными. Следует учитывать, что с синдромом отмены нитратов могут сталкиваться врачи блоков интенсивной терапии в тех случаях, когда прекращается внутривенное введение этих препаратов. В этих случаях последствия отмены нитратов могут быть особенно тяжелыми. Поэтому отмену препарата у таких больных следует проводить только постепенно.

Учитывая, с одной стороны, высокую эффективность нитратов как АА препаратов, а с другой стороны, их потенциальные побочные и нежелательный эффекты – в первую очередь развитие привыкания и появление синдрома отмены – следует стараться назначать нитраты тогда, когда это необходимо больному. Это не всегда совпадает с активностью работающих больных, поэтому они стараются подсознательно неправильно принимать таблетки регулярно.

Назначение нитратов в зависимости от функционального класса стенокардии

У большинства больных стабильной стенокардией напряжения приступы стенокардии возникают чаще всего предсказуемо, в определенное время суток, при определенных физических или иных нагрузках. Поэтому больным стабильной стенокардией I-II функционально класса (ФК) целесообразно назначать нитраты прерывисто, перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Таким больным показаны лишь лекарственные формы короткого и умеренно пролонгированного действия – в первую очередь обычные таблетки ИДН, продолжительность действия которого колеблется от 2 до 5 ч, в среднем 3,5 ч. Ошибочным является назначение таким больным лекарственных форм нитратов значительной продолжительности действия. Следует также учитывать, что АА и антиишемический эффект таблетированных форм нитратов наиболее выражен в первые часы после приема препаратов внутрь и заметно ослабевает к концу междозового интервала. Поэтому больной ИБС со стабильной стенокардией напряжения должен планировать свою физическую активность на первую половину междозового интервала, когда клинический эффект нитратов наибольший. Больным с более тяжелым течением стенокардии (III-IV ФК) нитраты следует назначать более регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого назначают либо нитраты обычной продолжительности действия (ИДН) 3–4 раза в день, либо, что намного удобнее, нитраты значительной продолжительности действия изосорбид-динитрат-ретард 1–2 раза в день. При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого наиболее удобны лекарственные формы значительной продолжительности действия (ИДН 40, 60 мг), которые назначают 2–3 раза в сутки. Следует отметить, что у больных с тяжелым течением стенокардии, как правило, существует необходимость в комбинированной терапии АА препаратами, поэтому в тех случаях, когда одновременно с нитратами назначаются АА препараты других групп, в приеме нитратов можно делать перерывы, способные уменьшить риск развития привыкания к ним.

Комбинация нитратов и других лекарственных средств

Учитывая, что эффективность комбинации АА препаратов примерно одинакова, при индивидуальном подборе такого лечения необходимо принимать во внимание переносимость и приемлемость для больного того или иного сочетания препаратов. Например, установлен синергизм АА эффектов нитратов и антагонистов кальция – верапамила и дилтиазема. У больных ИБС со стенокардией напряжения III-IV ФК, особенно у перенесших инфаркт миокарда, нитраты целесообразно комбинировать с b-адреноблокаторами, которые обладают кардиопротективным действием и также усиливают АА эффект нитратов, поскольку снижают степень увеличения ЧСС во время физической нагрузки.

В последнее время показано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) могут усиливать действие нитратов. Каптоприл, периндоприл, рамиприл, эналаприл способны потенцировать действие нитратов примерно в одинаковой степени. Взаимодействие между нитратами и иАПФ проявляется прежде всего в усилении гемодинамического эффекта нитратов, в первую очередь – их вазодилатирующего действия. Это действие врач может оценить по степени снижения систолического АД. Вследствие потенцирующего эффекта, результирующее действие при совместном назначении нитратов и иАПФ может оказаться больше суммы действия каждого из этих препаратов в отдельности.

Побочные эффекты

Помимо появления толерантности, к побочным эффектам при приеме нитратов относятся: головная боль, головокружение, гиперемия лица, тахикардия (происходит при уменьшении дозы или одновременном назначении b-адреноблокаторов или верапамила). У некоторых больных развиваются гипотензия, предобморочное состояние или обморок. Редко сублингвальный прием нитроглицерина может вызвать брадикардию и гипотензию. Одновременное применение гипотензивных средств, других вазодилататоров, антагонистов кальция, трициклических антидепрессантов, прокаинамида [22] может усилить гипотензивное действие нитроглицерина.

Противопоказания

Нитроглицерин и нитраты имеют относительное противопоказание при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии из-за того, что у таких больных препараты могут увеличить обструкцию выносящего тракта левого желудочка и усилить митральную регургитацию, что может вызвать предобморочное состояние или обморок. У больных с тяжелым аортальным клапанным стенозом нитроглицерин должен быть исключен из-за риска возникновения обморока.

Влияние нитратов на прогноз больных ИБС

Влияние нитратов на прогноз больных ИБС (с целью предупреждения приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии миокарда) не проводилось [23]. Возможно это связано с трудностями длительного непрерывного их приема из-за развития толерантности и синдрома отмены. В недавно опубликованной работе Y.Nakamura и соавт. [24, 25], приводятся данные по прогнозу выживаемости больных в двух проспективных многоцентровых исследованиях Multicenter Study of Myocardial Ischemia и Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial, включавших 1042 и 1779 больных с хронической ИБС после перенесенного инфаркта миокарда, получавших и неполучавших в дальнейшем нитраты. Используя регрессионную модель пропорционального риска Кокса, было показано, что риск сердечной смерти, независимо от других факторов риска, при применении нитратов в хронической стадии заболевания (в среднем в течение 26 мес), был достоверно выше.

У больных стенокардией после перенесенного инфаркта миокарда нитраты чаще всего применяют в сочетании с иАПФ, предупреждающими развитие толерантности.

Заключение

Нитраты являются эндотелий-независимыми вазодилататорами, которые оказывают благоприятное влияние как на снижение потребности миокарда в кислороде, так и на улучшение перфузии миокарда. Снижение потребности миокарда в кислороде и его потребления происходит в связи со снижением объема левого желудочка и артериального давления, преимущественно вследствие снижения преднагрузки. Нитраты расширяют широкие эпикардиальные коронарные артерии и коллатеральные сосуды, пораженные и непораженные атеросклерозом, усраняют вазоспазм при вазоспастической стенокардии. У больных стабильной стенокардией нитраты улучшают толерантность к физической нагрузке, уменьшают время работы до появления стенокардии, снижают величину депрессии сегмента ST при различных нагрузочных тестах.

Оценка эффективности лечения стенокардии нитратами должна основываться как на обычных клинических методах и исследовании параметров гемодинамики, так и на использовании современных интрументальных методов, включающих: парную велоэргометрию, повторное суточное мониторирование ЭКГ на фоне индивидуальной стандартно избранной физической активности, а также на проведении в кардиологических стационара стресс-эхокардиографии и радиоизотопных методов оценки микроциркуляции миокарда.

Знание основных мезанизмов действия нитратов, фармакокинетических параметров, риска развития побочных эффектов, возможности развития толерантности и синдрома отмены, позволяют правильно выбрать наиболее эффективную форму препарата у больных ИБС с различной тяжестью стенокардии.

 


Литература

1. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease. Am J Cardiol 1996; 77: 31C–37C.

1. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease. Am J Cardiol 1996; 77: 31C–37C.

2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Нитраты. ЗАО “Информатик”, 1998; 113.

3. Фищенко А.Д., Верткин А.Л., Мартынов А.И. Применение нитратов в лечении ишемической болезни сердца. Кардиология 1996; 6: 88–95.

4. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Cuttent status of rhe clinical usefulness of nitroglycerin isosorbide-5-mononitrare. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38 (Suppl. 1): S35–S51.

5. De Bono D.P. Investigation and management of stable angina: revised guidelines, 1998. Heart 1999; 81: 546–55.

6. Марцевич С.Ю., Молсидомин и органические нитраты: выбор терапии при стенокардии. Кардиология 1998; 10: 78–81.

7. Loscalzo J. Antiplatelet and antithrombotic effects of organic nitrates. Am J Cardiol 1992; 327: 18B–22B.

8. Лупанов В.П. Динамические наблюдения за толерантностью к физической нагрузке больных ишемической болезнью сердца в процессе медикаментозного лечения. Кардиология. 1975; 9: 68–73.

9. Григорьянц Р.А., Лупанов В.П., Хадарцев А.А. Диагностика, лечение и прогноз больных ишемической болезнью сердца. Тула, НИИ новых медицинских технологий, ТППО, 1996; 327.

10. Лечение стабильной стенокардии Рекомендации специальной комиссии Европейского общества кардиологов. Рус. мед. журн. 1998; 1: 3–28.

11. Метелица В.И. Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения). Введение; разделы I-V (лекция, ч. I). Кардиология. 1997; 10: 72–83.

12. Метелица В.И. Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения). Разделы VI-XI. Заключение (лекция, ч. 2). Кардиология. 1997; 11: 70–4.

13. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina (Gibbons R.J., Chair, et al) JACC 1999; 33: 2029–197.

14. Чазов Е.И. Пути повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца. Тер. архив 1997; 9: 5–10.

15. Мазур Н.А. Эффективные и безопасные методы лечения больных хронической ишемической болезнью сердца. Рус. мед. журн. 1998; 6 (14): 908–13.

16. Пушкин Ю.М., Николаева Е.П., Чурина С.К., Чурин В.Д., Недошивин А.О. Клиническая оценка эффективности препарата ретардной формы изосорбид-5-мононитрата у больных хронической ишемической болезнью сердца. Кардиология 1999; 2: 45–8.

17. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П., Оганов Р.Г. Толерантность к нитратам: новые данные о механизме развития и возможностях корекции. Кардиология 1998; 12: 56–63.

18. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю. Толерантость к нитратам: мезанизмы развития, клиническое значение и возможные способы преодоления. Кардиология. 1998; 9: 84–91.

19. Abrams J., Elkayam U., Thadani U., Fung H-L. Tolerance: an historical overview. Am J Cardiol 1998;81 (1A): 3A–14A.

20. Munzel T. Толерантность к нитратам. Schwarz Pharma, 32 c.

21. Parker J.O. Nitrate tolerance-problems both new and old. Can J Cardiol 1996; 12 (Suppl C): 5–8.

22. Cheitlin M.D., Hutter A.M.Jr., Brindis R.G. et al. ACC/AHA expert consensus document. Use of sildenafil (Viagara) in patients with cardiovascular desease. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 273–82.

23. Tradani U. Secondary preventive potential of nitrates in ischaemic heart desease. Eur Heart J 1996; 17: 30–6.

24. Nakamura Y., Moss A.J., Brown M.W. et al. Long-term nitrate use may be deleterious in ischemic heart disease: A study using the databases from two large-scale postinfarction studies. Am Heart J 1999; 138: 577–85.

25. Teo K.R., Catellier D.J. Long-term nitrate use in chronic coronary artery desease: need for a randomized controlled trial. Am Heart J 1999; 138: 400–2.

Ингибиторы АПФ, потенцирующие действие нитратов:

 

Периндоприл –

Престариум (торговое название)

(Servier)

 

Эналаприл –

Эднит (торговое название)

(Gedeon Richter)

Энап (торговое название)

(KRKA)

Приложения к статье

Антиангинальное действие нитратов объясняется их способностью расширять венозные сосуды и депонировать кровь в них

Пролонгированные нитраты список

Пролонгированные нитраты список

У больных ИБС со стенокардией потенциально полезными считаются следующие фармакологические эффекты органических нитратов:

• расширение системных вен, артерий и артериол;

• благоприятное действие на коронарное кровообращение;

• частичная компенсация нарушенной функции эндотелия в процессе метаболизма оксида азота, который возмещает недостаток эндотелиального фактора расслабления.

Для предупреждения развития толерантности к нитратам следует:

• увеличить дозу препарата;

• отменить нитраты на 3–5 дней;

• обеспечить прерывистый прием нитратов в течение суток;

• использовать донаторы SH-групп;

• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;

• блокаторы рецепторов ангиотензина II;

• гидралазин;

• диуретики;

• антиоксиданты.

Антиишемический эффект таблетированных форм нитратов наиболее выражен в первые часы после приема

Источник: www.rmj.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.