Урежение частоты сердечных сокращений сердечными гликозидами обусловлено


Сердечные гликозиды в природе содержатся в 45 видах лекарственных растений и в кожном яде некоторых амфибий. Современная фармакология в качестве сердечных гликозидов использует препараты наперстянки (дигитоксин, дигоксин, ацетилдигитоксин, целанид, лантозид), строфанта Комбе (строфантин К), ландыша ( коргликон, настойка ландыша), горицвета (настой травы горицвета, экстракт горицвета сухой).

Механизм действия гликозидов:

  • действуют избирательно на миокард, вызывая:
    • усиление сердечных сокращений (положительный инотропный эффект);
    • урежение частоты сердцебиений (отрицательный хронотропный эффект);
    • уменьшение проводимости (отрицательный дромотропный эффект, укорочение интервала PQ).

  • в высоких дозах гликозиды повышают возбудимость всех элементов проводящей системы сердца, за исключением синусового узла (положительный батмотропный эффект).

Положительный инотропный эффект гликозидов проявляется в условиях сердечной недостаточности (снижение сократимости миокарда приводит к ограничению удельного объема):

  • увеличивается ударный и минутный объем (не сопровождается повышенным потреблением кислорода миокардом);
  • снижается венозное давление и ОЦК;
  • повышается (нормализуется) АД;
  • улучшается кровоснабжение миокарда.

Действие сердечных гликозидов:

  • на коронарное кровообращение выраженного влияния не оказывают (в некоторых случаях у больных ИБС могут провоцировать приступы стенокардии);
  • при сердечной недостаточности увеличивают диурез, что связано с улучшением гемодинамики и частично угнетающим влиянием на реабсорбцию ионов натрия и хлора в почечных канальцах;
  • на гладкую мускулатуру внутренних органов умеренно выраженное стимулирующее действие, повышая моторику кишечника, тонус желчного пузыря, матки, бронхов;
  • на ЦНС в терапевтических дозах оказывают успокаивающее влияние, при интоксикации — перевозбуждение ЦНС (бессонница, галюцинации и проч.).

Фармакокинетика сердечных гликозидов (во многом зависит от степени полярности препаратов):

  • высокополярные препараты (строфантин К, коргликон) плохо всасываются в ЖКТ, почти не связываются с альбуминами плазмы крови, незначительно метаболизируются в печени, выводятся через почки в неизмененном виде;
  • менее полярные (дигоксин) лучше всасываются в ЖКТ (60-85%) на 20-25% связываются с альбуминами; 20% подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, 30% выводится с мочой в неизмененном виде;

  • наименее полярные (дигитоксин) практически полностью всасываются в ЖКТ (90-100%), на 90% связываются с альбуминами, 20-30% экскретируется с желчью в неизменном виде и затем вновь реабсорбируется из кишечника в кровь, в значительнымх количествах дигитоксин метаболизируется в печени, выделяется с мочой и 25% с калом в виде неактивных метаболитов.
  • сердечные гликозиды практически равномерно распределяются в организме (несколько больше концентрируется в поджелудочной железе, стенке кишечника, печени и почках), в миокарде — 1% от принятой дозы;
  • при систематическом потреблении сердечные гликозиды кумулируются (наиболее выраженный эффект кумуляции наблюдается у дигитоксина, наименее — у строфантина К и коргликона).

Показания к назначению сердечных гликозидов:

  • сердечная недостаточность, связанная с перегрузкой сердца (АГ, клапанные пороки сердца, атеросклеротический кардиосклероз);
  • при кардиомиопатиях, миокардитах, аортальной недостаточности, тиреотоксикозе, легочном сердце сердечные гликозиды малоэффективны;
  • пароксизмальная предсердная и узловая АВ-тахикардия;
  • высокую эффективность сердечные гликозиды показывают при лечении тахисистолической форме мерцания или трепетания предсердий;
  • при мерцательной аритмии уменьшают частоту сокращений желудочков и устраняют дефицит пульса;
  • при трепетании предсердий сердечные гликозиды применяют для перевода трепетания в мерцательную аритмию с целью усиления АВ-блокады, урежения сокращений желудочков и восстановлении нормального синусового ритма;

  • умеренной эффективностью сердечные гликозиды (применяются в сниженных дозах) обладают при острой левожелудочковой недостаточности разной степени в острый период ИМ (противопоказаны при кардиогенном шоке);
  • положительный эффект гликозиды оказывают при стенокардии, развившейся на фоне сердечной недостаточности и кардиомегалии;
  • при отсутствии сердечной недостаточности сердечные гликозиды могут усугублять проявления стенокардии, провоцируя ее приступы.

Противопоказания:

  • интоксикация препаратами данной группы (абсолютное противопоказание);
  • идиопатический субаортальный стеноз (усиление сердечных сокращений увеличивает степень нарушения оттока крови из левого желудочка);
  • АВ-блокада II степени особенно на фоне приступов Морганьи-Адамса-Стокса (из-за высокого риска развития полной поперечной блокады);
  • синдром WPW;
  • нестабильная стенокардия;
  • острый инфекционный миокардит.

Сердечные гликозиды следует с осторожностью назначать в период беременности и лактации, поскольку они довольно легко проникают через плацентарный барьер и выделяются с молоком матери.

Побочные явления сердечных гликозидов:

  • сердечные проявления токсического действия:
    • фибрилляция желудочков;
    • желудочковые и предсердные экстрасистолии;
    • АВ-блокада;
    • непароксизмальная суправентрикулярная тахикардия с АВ-блокадой;
    • синусовая аритмия;
    • синоатриальная блокада;
    • тахикардии из АВ-соединения;
    • политопная желудочковая тахикардия;
    • ЭКГ-признаки интоксикации: синусовая брадикардия, АВ-диссоциация, желудочковые аритмии, суправентрикулярные аритмии с АВ-блокадой.

  • внесердечные проявления токсического действия:
    • со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
    • со стороны ЦНС: ухудшение остроты зрения, изменения цветоощущения, скотома, невралгии, головные боли, бессонница, галлюцинации, делириозный синдром;
    • редко при длительной терапии — гинекомастия, кожные аллергические реакции, иммунная тромбоцитопения.

Интоксикция развивается по причине передозировки. Чувствительность к сердечным гликозидам возрастает при кардиомиопатиях, гипоксии миокарда, алкалозе, гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциеми, а также при комбинированной терапии с некоторыми препаратами. В случае развития интоксикации сердечные гликозиды отменяют.

Ухудшают всасывание сердечных гликозидов адсорбирующие, антацидные, вяжущие, слабительные препараты, холиномиметики и некоторые антибиотики.

Усиливают всасывание сердечных гликозидов спирт этиловый, хинидин, фуросемид, цитостатики, спазмолитики.

 

ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте DIABET-GIPERTONIA.RU носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!


Источник: diabet-gipertonia.ru

 

Повышение симпатического тонуса – одна из физиологических реакций, возникающая тогда, когда сердечный выброс не может обеспечить метаболические потребности органов и тканей

(в т.ч. при сердечной недостаточности).

Обусловлено:

-снижением чувствительности барорефлекса,

В результате уменьшается барорефлекторное подавление симпатического тонуса.

 

Снижение чувствительности барорефлекса служит одной из причин стойкого повышения уровня норадреналина, ренина и АДГ в плазме и др. показателей активации нейрогуморальных систем, присущей сердечной недостаточности.

Высокий симпатический тонус сначала помогает поддерживать АД и сердечный выброс

благодаря увеличению силы и частоты сердечных сокращений, ОПСС и задержке соли и воды.

Однако в дальнейшем эти последствия перевозбуждения симпатической системы способствуют прогрессированию сердечн6ой недостаточности.

1) Брадикардитический эффект сердечных гликозидов обусловлен:

— усилением вагусных влияний и

— устранением симпатической импульсации.

 

Усиление вагусных влияний возникает

рефлекторно с и н о — к а р д и а л ь н ы й р е ф л е к с


— с барорецепторов синокаротидной и аортальной зон

с рецепторов миокарда, реагирующих на изменение растяжения миокарда

к а р д и о – к а р д и а л ь н ы й р е ф л е к с

Суть этих рефлексов в том, что усиление пульсового толчка крови и

более сильное сокращение желудочков в систоле

(обусловленное положительным инотропным действием СГ)

приводит к активации барорецепторов сино-аортальных зон и

прессорецепторов миокарда.

Раздражение этих рецепторов сопровождается

возбуждением ядра блуждающего нерва.

Наибольшее снижение ЧСС наблюдается при приеме гликозидов наперстянки.

2) СГ в результате инотропного действия ликвидируют венозный застой и

устраняют причину рефлекторной тахикардии.

При сердечной недостаточности увеличивается

эффекторная симпатическая импульсации (рефлекс Бейнбриджа),

приводящий к тахикардии.

Это следствие венозного застоя и повышения венозного давления в устьях полых вен,

так как происходит активация рецепторов растяжения, локализованных в этой области

 

Чрезмерное раздражение этих рецепторов вызывает

усиление возбуждения симпатических преганглионарных нейронов и

увеличение эффекторной симпатической импульсации.

 

3) СГ могут вызывать брадикардию опосредованно, за счет устранения гипоксии


(которая приводит к снижению уровня критической деполяризации синусового узла и

учащению ритма.

 

Вследствие замедления ритма сердечных сокращений удлиняется диастола,

и во время удлиненной и углубленной диастолы в желудочки поступает больше крови.

При замедлении ритма сердечных сокращений работа сердца становится более экономной.

 

Урежение сердечных сокращений обусловлено

изменением активности синусового узла CА (основного водителя ритма сердца).

Ритм сокращения определяется количеством ПД, возникающих в синусовом узле в единицу времени.

Частота генерации ПД определяется 2 факторами:

1) Скоростью нарастания диастолической деполяризации

2) Уровнем критической деполяризации

При замедлении диастолической деполяризации и

увеличении критического уровня развивается брадикардия.

Блуждающий нерв замедляет скорость нарастания диастолической деполяризации.

Симпатические нервы понижают уровень критической деполяризации.

Источник: helpiks.org


Лекция 18

Сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием. Они являются основными ЛС, используемыми при лечении острой и хронической сердечной недостаточности, поэтому значение этих препаратов очень велико.

Сердечные гликозиды содержатся во многий растениях: наперстянка (пурпурная, шерстистая, ржавая, реснитчатая, крупноцветная), строфант, ландыш, горицвет, желтушник и др. В народной медицине используются давно. В России наперстянку начали выращивать с 1730 г. Лечебные свойства наперстянки впервые описал и внедрил ее а практику английский врач и ботаник Уитеринг в 1785 г. Большой вклад в изучение сердечных гликозидов внесли русские ученые. В 1865 г. Е. П. Пеликан изучил действие строфанта на сердце. Действие горицвета исследовав Н. А. Бубнов, а действие ландыша — Н. П. Богоявленский в лаборатории И. П. Павлова при клинике С. П. Боткина (1880–1881 гг). Н. Д. Стражеско в 1910 г. внедрил в клиническую практику строфантин. В СССР изучением сердечных гликозидов широко занимались А. И. Черкес и его школа фармакологов (И. С. Чекман и др.).

Молекула сердечных гликозидов состоит из двух частей: сахаристой (гликон) и несахаристой (агликон, генин).Агликон имеет стероидную структуру и обеспечивает специфическое действие на миокард,Глюкон представляет различные сахара и определяет фармакокинетические особенности гликозидов (растворимость, всасывание, проникновение через мембраны, связывание с белками, распределение, выведение) и, следовательно, влияет на активность и токсичность. Основными гликозидами являются дигитоксин (из наперстянки пурпурной), дигоксин (из наперстянки шерстистой), строфантин (из строфанта), комваллатоксин (из ландыша).


фармакокинетика. Всасывание в ЖКТ прямо зависит от растворимости в липидах: чем выше растворимость, тем полнее всасывание (дигитоксин — 95–100%, дигоксин — 50–80%, целанид — 20–40%, строфантин и коргликон — 2–5%). Поэтому дигитоксин целесообразно вводить через рот, дигоксин и целанид можно назначать как внутрь, так и парэнтерально, строфантин и коргликон — только парэнтерально. Внутрь назначают также препараты горицвета — настой травы, адонизид. Всасывание гликозидов зависит от ряда факторов и может отличаться у разных больных в 2–3 раза. Всасывание ухудшается при приеме во время еды или сразу после нее, при гиповитаминозах, нарушениях кровообращения, заболеваниях ЖКТ, печени, под влиянием некоторых ЛС (антациды, содержащие алюминий, тетрациклины, аминогликозиды, слабительные, ганглиоблокаторы, м-холиноблокаторы). Галеновые препараты (порошки, настои, настойки), а также неогаленовые всасываются хуже, чем чистые гликозиды.

При парэнтеральном введении препараты гликозидов необходимо разводить изотоническим раствором натрия хлорида или 5–10% раствором глюкозы. Гипертонические растворы глюкозы (20–40%), натрия гидрокарбонат, аскорбиновая кислота инактивируют глюкозиды, поэтому несовместимы с ними. Сердечные гликозиды обладают сильным раздражающим действием и при введении под кожу или в мышцу вызывают резкую боль, а при повторных введениях — дегенерацию ткани. Поэтому эти пути введения используют редко, предварительно вводя в место инъекции 1–2% раствор новокаина.


В крови сердечные гликозиды связываются с белками в зависимости от полярности молекул: чем меньше полярность, тем больше связь (у дигитоксина — 97%, у дигоксина и целанида — 15–30%, строфантин и коргликон практически не связываются). Поэтому строфантин и коргликон быстро покидают сосудистое русло и проникают в миокард, действуя быстро. Действие гликозидов наперстянки развивается постепенно по мере отщепления от молекул белка и проникновения в миокард. Наиболее медленно этот процесс развивается при применении дигитоксина. Этим объясняется разная продолжительность латентного периода действия гликозидов.

При гипопротеинемии (болезни печени, почек, дистрофия) связь с белками снижается и возрастает свободная фракция гликозида, в результате чего повышается его токсичность, В таких случаях лучше использовать строфантин или коргликон, действие которых не зависит от содержания белков крови. Некоторые вещества (бутадион, сульфаниламиды, фенобарбитал, бутамид, неодикумарин, холестерин, свободные жирные кислоты) могут вытеснять гликозиды из связи с белками, что также увеличивает опасность интоксикации.

Терапевтические и токсические эффекты гликозидов определяются их концентрацией в миокарде, которая зависит от растворимости в липидах и связывания с белками тканей. Дигитоксин поглощается миокардом в 6 раз больше, чем строфантин. Поскольку он образует более прочные связи с белками, выведение его из миокарда происходит значительно медленнее, чем других гликозидов. С этим связаны продолжительность эффекта и способность к кумуляции.

Элиминация (обезвреживание) гликозидов происходит в печени и почках. Строфантин и коргликон практически не подвергаются биотрансформации и выделяются с желчью до 90% в неизмененном виде. Так как они всасываются в ЖКТ плохо, то почти полностыо выводятся с каловыми массами. Патология почек мало влияет на их кинетику, но при нарушении желчевыделительмой функции может возникнуть кумуляция. Дигоксин преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде, поэтому при нарушений выделительной функции почек его действие усиливается и возрастает опасность кумуляции. Дигитоксин инактивируется в печени и выводится в виде метаболиитов и конъюгатов, поэтому для его обезвреживания основное значение имеет состояние печени.

Классификация сердечных гликозидов основана на особенностях их фармакокинетики. Их подразделяют на 3 группы: 1) гликозиды быстрого, но непродолжительного действия (строфантин, коргликон); 2) гликозиды средней продолжительности действия (дигоксин, целанид); 3) гликозиды длительного действия (дигитоксин). Сравнительная характеристика гликозидов приведена в таблице.

 

Название гликозида Всасывание в ЖКТ (%) Латентный период Развитие максимума эффекта Выведение гликозида
Внутрь в/в Внутрь в/в за 24 ч (КЭ) ПП полное
Строфантин 2–5 не примен. 5–10 мин не применяют 30–90 мин 85–90% 8 час 1–2 дня
Коргликон 2–5
Дигоксин 50–80 0,5–2 ч 15–30 мин 6–8 час 1–6 час 20–30% 34–46 час 2–7 дней
Дигитоксин 90–100 2–4 ч 30–60 мин 8–12 час 4–12 час 7–10% 8–9 дней До 21 дня

 

КЭ — коэффициент элиминации (количество обезвреженного гликозида за 24 часа, выраженное в % от введенной дозы); ПП — период полувыведения (время, в течение которого концентрация ЛВ в крови снижается на 50%).

Данные, представленные в таблице, показывают, что наиболее длительно задерживается в организме дигитоксин, поэтому он обладает высокими кумулятивными способностями, что необходимо учитывать при его назначении. Способность накапливаться в организме менее выражена у дигоксина и слабо проявляется у строфантина и коргликона. По длительности действия и способности к кумуляции глинозиды можно расположить в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин > коргликон > адонизид.

.Фармакодинамика. Основным свойством гликозидов является их избирательное действие на сердце, которое характеризуется 5 основными эффектами: 1) положительное инотропное действие (усиление и укорочение систолы); 2) отрицательное хронотропное действие (удлинение диастолы и урежение сердечных сокращений); 3) отрицательное дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящим путям сердца); 4) положительное тонотропное действие (повышение тонуса миокарда и уменьшение размеров дилатированного сердца);

5) положительное батмотропное действие (повышение возбудимости миокарда).

Наиболее ценным свойством гликозидов является первичное кардиотоническое (инотропное) действие, в результате чего возрастает коэффициент полезного действия миокарда и уменьшается или ликвидируется сердечная недостаточность. Систола становится более быстрой и мощной. Это сопровождается увеличением ударного и минутного объема сердца. Систолический эффект гликозидов на ЭКГ проявляется увеличением амплитуды зубца К, укорочением комплекса QRS и интервала Q–Т, снижением S–Т ниже изоэлектрической линии, уменьшением или инверсией зубца Т.

Кардиотонический эффект гликозидов обусловлен влиянием на обменные процессы в сердечной мышце. Считают что МД гликозидов связан первично с угнетением транспортной Nа+-К+-АТФ-азы мембран кардиомиоцитоа, что приводит к увеличению концентрации ионов натрия внутри клетки и снижению содержания ионов калия. Это сопровождается, увеличением входа ионов кальция в клетки и высвободения их из депо в саркоплаэматическом ретикулюме внутри клеток. Повышение концентрации Са++ ослабляет тормозное влияние тропонинового комплекса на сократительный белок (актомиозин) миокарда, что проявляется усилением сокращения мышечных волокон. Происходит сдвиг соотношения концентраций натрия и калия, кальция и калия в пользу первых. Если этот сдвиг не выходит за пределы нормальных границ, работа сердца улучшается. Увеличение концентрации Са++ выше нормы и снижение калия (гипокалигистия) в миокарде сопровождается развитием интоксикации.

Под влиянием Са++ увеличивается высвобождение катехоламинов из симпатических окончаний и депо, усиливается гликогенолиз, процессы окислительного фосфорилирования, образование макроэргов (АТФ, креатиифосфат) и их утилизация, улучшается утилизация молочной кислоты. При интоксикации содержание АТФ, креатинфосфата, гликогена, наоборот, падает. Гликозиды вызывают сдвиг окислительных процессов в сторону аэробного гликолиза, в результате чего улучшается утилизация кислорода и повышается коэффициент полезного действия сердца (отношение полезной работы к потребленному кислороду). Происходит разрыв порочного круга.

Отрицательноехронотропное действие проявляется в удлинении диастолы и урежении сердечных сокращений. Это имеет важное значение, так как увеличивается время отдыха сердечной мышцы и наполнение кровью сердца. МД связан с усилением влияний вагуса в результате раздражения барорецепторов дуги аорты возросшей систолической волной и окончаний чувствительных нервов в сердце самим гликозндом, что приводит к рефлекторному возбуждению центра вагуса. Определенное значение имеет ослабление рефлекторных влияний с устьев полых вен (рефлекс Бейнбриджа) в результате снижения венозного давления.

Отрицательный дромотропный эффект (замедление проводимости) связан с прямым действием гликозидов на атрио-вентрикулярный узел и пучок Гиса, а также с возбуждением вагуса. Он имеет значение при наличии мерцательной аритмии, так как усиливает фильтрацию импульсов, угнетая проведение беспорядочных импульсов из эктопических очагов возбуждения в предсердиях

Положительный тонотропный эффектсвязан непосредственно с инотропным и проявляется в укорочении нитей миофибрилл и уменьшении размеров дилатированного сердца, что имеет положительное значение для его кровоснабжения и метаболизма.

Сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительный батмотропный эффект). Однако в больших дозах они снижают возбудимость и повышают автоматизм сердца, что приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, посылающих импульсы независимо от синусного узла, и возникновению аритмии (экстрасистолия).

Критерием лечебного действия гликозидов является уменьшение или исчезновение признаков сердечной недостаточности, увеличение ударного и минутного объема, нормализация пульса, повышение пульсового АД, урежение сердечного ритма до 55–60 в 1 мин, нормализация АД и снижение центрального венозного давления, исчезновение отеков, одышки, цианоза, увеличение суточного диуреза, снижение массы тела, нормализация ЭКГ.

Применение сердечных гликозидов. Показанием для назначения является наличие или угроза возникновения острой, и хронической сердечной недостаточности. Однако применение их должно быть строго обоснованным, нешаблонным и под тщательным врачебным контролем. Гликозидная терапия включает 2 фазы: насыщения и поддержания.

1. Фаза насыщения преследует цель обеспечить быстрое. создание оптимальной концентрации гликозида в сердце, т.е. полной терапевтической дозы (ПТД). ПТД для строфантина составляет 0,6 мг, для дигитоксина — 2 мг, для дигоксина — 3 мг внутрь и 2 мг в/в. Для достижения фазы насыщения используют 3 темпа: а) быстрый — 1–1,5 сутки; б) средний — 3–5 суток; в) медленный — 5–7 суток. Для быстрого темпа насыщения используют преимущественно строфантин или коргликон, реже — дигоксин. Ои применяется при возникновении острой сердечной недостаточности. ПТД вводят в/в в течение 24–36 ч в 3 приема. При среднем темпе используют дигоксин. реже строфантин или коргликон, ПТД которых вводят по схеме за 3–5 суток. Медленный темп насыщения обычно осуществляют дигитоксином или дигоксином, которые назначают внутрь по схеме в течение 5–7 суток.

2. Фаза поддержания имеет целью стабилизацию достигнутого лечебного эффекта с помощью поддерживающих доз (ПД). ПД определяют на основании коэффициента элиминации (см. таблицу) по формуле:

ПД= ИТД х КЭ / 100

Например. ПТД дигоксина равна 3 мг, КЭ =20%; ПД, следовательно, будет равна 0,6 мг. Эту дозу после достижения насыщения назначают ежедневно в 1–2 приема. Так как поддерживающая терапия проводится длительно, предпочтение отдают дигитоксину и дигоксину, которые хорошо всасываются а кишечнике.

Основой рациональной терапии является насыщение глнкозидами до уровня индивидуальной оптимальной потребности. Фазу насыщения необходимо проводить в стационаре под тщательным контролем, помня, что у разных больных индивидуальная ПТД может отличаться от ПТД препарата. Поэтому нужно руководствоваться преждевсего клиническими данными.

При назначении сердечных гликозидовдетям необходимо учитывать некоторые особенности, которые проявляются преимущественно до 3 лет.

1. У детей раннего возраста отсутствует или слабо выражено ваготропное действие гликозидов, так как тоническое возбуждение вагуса проявляется только к 2,5–3 годам. Поэтому бесплодно и опасно добиваться у них брадикардии как у взрослых. Урежение ритма не должно быть ниже 90–100 в 1 мин.

2. У новорожденных (до 1 мес), особенно у недоношенных, чувствительность к гликозидам повышена и легко возникают тяжелые нарушения ритма сердца.

3. У детей раннего возраста концентрация гликозидов в миокарде нарастает значительно быстрее, чем у взрослых благодаря функции тебезиевых вен и рыхлости миокарда. В то же время толераитность миокарда к гликозидам выше, чем у взрослых. Поэтому для достижения терапевтического эффекта необходимо создавать более высокие концентрации в плазме крови, что приводит к уменьшению широты терапевтического действия и повышает риск интоксикации. Так, оптимальная концентрация дигоксина в крови у детей до 2 лет равна 30 нг/мл, а у взрослых — 24 нг/мл; поддерживающая доза равна соответственно 0,004 мг/кг и 0,0014 мг/кг.

Взаимодействие сердечных гликозидов с другими ЛС. Они являются частью комплексной терапии сердечной недостаточности. Если она развивается на фоне пневмонии или других тяжелых инфекций, гликозиды сочетают с противомикробными средствами, витаминотерапией, противогистаминными и др. При наличии миокардита их применяют совместно со стероидными и нестероидными противоспалительными средствами. При тяжелых отеках используют диуретики. Кортикостероиды, диуретики (за исключением калийсберегающих) способствуют выведению калия, что усиливает токсические эффекты гликозидов. Для устранения дефицита калия назначают препараты калия (калия хлорид, аспаркам, панангин, калия оротат), пищевые продукты, богатые калием (печеный картофель, сушеные фрукты и др.). Эффективность гликозидов повышают анаболические ЛС, усиливающие синтез белка, витамины группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, фолиевая кислота), витамины А, С, Е, кокарбоксилаза. стимулирующие белковый, углеводный, липидныйобмен, окислительно-восстановительные процессы и энергообразование, ингаляция кислорода, уменьшающая гипоксию миокарда.

Интоксикация сердечными гликозидами обычно развивается при неправильном дозировании, повышенной чувствительности, при комбинировании с препаратами, вызывающими гипокалиемию, с препаратами кальция. Механизм развития токсического эффекта связан с резким угнетением транспортной АТФ-азы, результатом чего является избыточная потеря К+ клетками миокарда и чрезмерное повышение концентрации Са++. Это приводит к нарушению мембранных процессов (поляризации и деполяризации), угнетению обмена веществ. Функция миокарда ослабевает и усиливается сердечная недостаточность. Резко угнетается проводимость, может развиться блокада сердца. Повышение автоматизма вызывает появление множественных эктопических очагов возбуждения и нарушений сердечного ритма. Эти эффекты усиливаются нейротропными влияниями: перевозбуждение вагуса, выделение избыточного количества катехоламинов.

Симптомыинтоксикации подразделяют на следующие группы: 1) кардиальные — нарушения ритма (экстрасистолия). резкая брадикардия, затем тахикардия, признаки атрио-вентрикулярной блокады на ЭКГ, нарастание сердечной недостаточности; 2) диспептические расстройства — потеря аппетита, тошнота, рвота, боли а животе; 3) нарушение зрения — ксантопсия (окраска предметов в желтый цвет), нарушение восприятия размеров тел, появление колец или шаров перед глазами (связаны с невритом зрительного нерва); 4) нервно-психические — слабость, бессоница, головная боль, головокружение, спутанность сознания, нарушение речи,

Неотложная помощь при интоксикации. Необходимо отменить препарат, промыть желудок, назначить внутрь активированный уголь, солевое слабительное. Для химической нейтрализации гликозида назначают унитиол в/м. Для восполнения потери калия применяют калия хлорид, аспаркам, панангин, калия оротат, раствор глюкозы с инсулином для лучшего проникновения калия в клетки. Избыток кальция можно нейтрализовать введением натрия цитрата, этиленаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), тетацина-кальция. Для нормализации ритма сердца применяют лидокаин, верапамил, этмозин, дифенин.

Неудачи при лечении сердечными гликозидами чаще всего бывают при неправильном подборе доз и нарушении принципов гликозидной терапии. Отсутствие успеха может быть связано с тем, что резервы миокарда исчерпаны, а тяжелые нарушения электролитного баланса приводят к интоксикации уже после первых приемов гликозида. Повышенная чувствительность к гликозидам бывает при активном ревматизме, при синих врожденных пороках сердца у детей (стеноз устья легочной артерии, тетрада Фалло). При инфекционно-аллергическом миокардите, наоборот, нередко наблюдается резистентность к гликозидам.

Сердечные гликозиды противопоказаны при нарушении сердечной проводимости, блокаде атрио-вентрикулярного узла, аритмии желудочков, дефиците калия.

Источник: studopedia.info

По физико-химическим свойствам.

1) полярные(гидрофильные):

строфантин, коргликон

2) неполярные(липофильные):

дигитоксин

3) относительно полярные:

дигоксин, целанид

Первичные и вторичные гликозиды.В растениях имеются ферменты, гидролизующие сердечные гликозиды. Поэтому возможно гидролитическое расщепление первичных гликозидов в самом лекарственном сырье в период его хранения и обработки. В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:

— наперстянка пурпуровая ( Digitalis purpureа )-дигитоксин;

— наперстянка шерстистая ( Digitalis lanata )-дигоксин; целанид (ланатозид С,

изоланид);

— строфант Комбе ( Strophanthus Kombe)-строфантин К;

— ландыш ( Convallaria )-коргликон ( новогаленовый препарат );

— горицвет ( Adonis vernalis )-настой травы горицвета, адонизид;

 

Таблица 1. Источники получения сердечных гликозидов, применяемые препараты и их действующие начала

Растение Части растения, используемые для изготовления препаратов Препараты Сердечные гликозиды, содержащиеся в новогаленовых препаратах и препаратах индивидуальных гликозидов
Простые, галеновы и настои Новогаленовы и индивидуальных гликозидов
Наперстянка (Digitalis) пурпуровая (purpureа) шерстистая (lanata)   Листья « Порошок Экстракт Дигитоксин Кордигит Лантозид   Дигоксин Целанид Дигитоксин Дигитоксин и Гитоксин; Сумма гликозидов наперстянки шерстистой; Дигоксин; Ланатозид С
Строфант Комбе (Strophanthus Kombe) Семена   Строфантин К К-строфантин К-строфантозид
Ландыш ( Convallaria ) Трава (листья и соцветия) Настойка Коргликон Конваллязид Конваллятоксин
Горицвет (адонис весенний, черногорка) Трава Настой Экстракт Адонизид Адонитоксин Цимарин

 

Недостатки новогаленовых и галеновых препаратов:

— непостоянная активность (хотя их приготавливают из одинакового количества сырья, но в этом сырье (а затем и в препарате) в зависимости от почвы, влажности, содержится неодинаковое количество активного вещества);

— в галеновых препаратах присутствуют балластные вещества, сапонины, которые могут нарушать всасывание гликозидов, раздражать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В современной медицине преимущественно используют чистые сердечные гликозиды.

Фармакологические эффекты сердечных гликозидов. Основные проявления действия сердечных гликозидов на сердце следующие:

— увеличение силы сердечного сокращения (положительное инотропное

действие);

— урежение частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное

действие);

— замедление проводимости (отрицательное дромотропное действие);

— увеличение возбудимости миокарда (положительное батмотропное действие).

В диапазоне терапевтических доз возникают первые 2 эффекта, они и определяют клиническую ценность сердечных гликозидов при сердечной недостаточности. Влияние сердечных гликозидов на проводимость и возбудимость сердца рассматривается как признак их токсического действия, хотя способность угнетать проводимость используется при лечении некоторых форм сердечной аритмии.

Механизм действия сердечных гликозидов

1.Положительное инотропное действие . За счёт наличия в молекуле агликона ненасыщенного лактонного кольца происходит связывание SH-групп транспортной АТФ-азы мембраны кардиомиоцитов. В результате угнетения работы Na+-K+насоса ионы Na+ накапливаются в клетке. При этом увеличивается ток внеклеточных ионов Са2+ в кардиомиоциты (возможно за счёт стимуляции механизма транспортного обмена ионов Na+ на Са2+, а также усиленного освобождения ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума). В целом содержание ионов Са2+ в саркоплазме увеличивается. Ca2+ взаимодействует с тропониновым комплексом, устраняет его тормозящее влияние на образование связей актин + миозин. Повышается АТФ-азная активность миозина, что ведет к большему образованию актомиозиновых связей → увеличивается сила и скорость сокращения миокарда, систола развивается мощная за более короткий промежуток времени. Увеличение силы сердечных сокращений не сопровождается повышением потребления миокардом кислорода.

Сердечные гликозиды повышают эффективность работы сердца – повышаются запасы гликогена, улучшаются процессы энергоообразования за счёт лучшего использования субстратов окисления. Процесс энергообразования смещается от гликолитического к более «экономному» аэробному.

2.Отрицательное хронотропное действие. Сердечные гликозиды урежают число сердечных сокращений (замедляют ритм) благодаря чему удлиняется диастола, происходит большее наполнение желудочков кровью. Создаются условия для экономного режима работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются периодом отдыха. Происходит восстановление энергетических ресурсов в миокарде (синтез АТФ).

Основные причины замедления ритма сердечных сокращений:

1. Усиление вагусных влияний (возникновение сино-кардиального, аортокардиального, кардиокардиального рефлексов в результате раздражения барорецепторов сосудов и сердца).

2. Устранение симпатического рефлекса Бейнбриджа (в результате ликвидирования венозного застоя и устранения причины рефлекторной тахикардии).

3.Отрицательное дромотропное действие. Сердечные гликозиды снижают скорость проведения возбуждения. Этот эффект обусловлен как прямым действие сердечных гликозидов на проводящую систему сердца, так и активацией блуждающего нерва. В малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца, а автоматизм сердца повышают. Возникают аритмии ( в частности, экстрасистолы ).

Влияние сердечных гликозидов на гемодинамику. При сердечной недостаточности сердечные гликозиды:

— увеличивают ударный и минутный объём;

— снижают венозное давление (постепенно исчезают отёки);

— снижают объём крови в венах печени и системе воротной вены;

— снижают давление в легочной артерии;

— нормализуют АД;

Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов(печени, ж.к.т. и других) восстанавливаются;

— увеличивают диурез (косвенное действие сердечных гликозидов).

Диуретический эффект сердечных гликозидов.Диуретический эффект сердечных гликозидов обусловлен преимущественно улучшением гемодинамики и частично угнетающим влиянием на реабсорбцию ионов Nа+ и Cl в почечных канальцах. Предполагают также, что в механизме диуретического эффекта может иметь значение влияния препаратов на скорость метаболизма альдостерона и образование предсердного натрийуретического пептида. Все сердечные гликозиды отличаются по активности, скорости всасывания, длительности действия, способности к кумуляции и применению.

Активность сердечных гликозидов определяют методом биологической стандартизации и обозначают в ЕД (ЛЕД, КЕД). 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у подопытных лягушек. Биологическая активность строфанта и ландыша выше наперстянки. Но сила действия препаратов зависит не только от активности, но и от стойкости их в организме. Более стойкие сердечные гликозиды наперстянки при относительно меньшем содержании ЛЕД оказывают более сильное действие при клиническом применении.

Фармакокинетика сердечных гликозидов.Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные – дигитоксин (90-95 %) и дигоксин (50-80 %), хорошо – целанид (20-40 % ). Очень плохо всасывается (2-5 %) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются. Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки. После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживаются не более 1% от введённой дозы. Таким образом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.

 

Таблица 2. Сравнительная характеристика ряда сердечных гликозидов наперстянки и строфанта по скорости всасывания при различных путях введения

Препарат Всасывание из кишечника, % Латентный период Скорость развития максимального эффекта
При введении внутрь При внутривенном введении При введении внутрь При внутривенном введении
Дигитоксин Дигоксин Строфантин 90-100 50-80 2-5 2 ч 30 мин-2ч — — 5-30 мин 5-10 мин 12ч 6-8 ч — — 1-5ч 30-90 мин

 

Схема 1. По скорости развития кардиотонического эффекта сердечные гликозиды можнопредставить следующим рядом:

Строфантин = Коргликон > Целанид > Дигоксин > Дигитоксин

Длительность кардиотонического влияния СГ определяется скоростью инактивации СГ в организме, связыванием их с белками плазмы и скоростью выведения.

Таблица 3.Сравнительная характеристика ряда сердечных гликозидов наперстянки и строфанта по скорости выведения

Сердечные гликозиды Скорость выведения вещества Выраженность кумуляции
За 24 ч, % Снижение содержания в плазме крови на 50% Полное выведение
Дигитоксин Дигоксин Строфантин 7-10 20-30 85-90 8-9дней 34-36 часов 8 часов 2-3 нед. и более 2-7 дней 1-3 дня + + + + + + + + +

Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в пределах суток или несколько дольше. Особенно продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой – дигитоксин (элиминация длится 2-3 нед.) Промежуточное положение занимают гликозиды наперстянки шерстистой –дигоксин и целанид (время их выведения 3-6 дней). По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфанта распологаются в следующем порядке:

дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин.

Препараты горицвета и ландыша кумулируют еще меньше, чем строфантин.

Биотрансформация:

-последовательное отщепление молекулы сахара;

-гидроксилирование (дигитоксин);

-образование коньюгатов (с глюкуроновой кислотой);

Противопоказания:

— Атриовентрикулярная блокада;

— Брадикардия;

— Острый инфаркт миокарда;

Принципы гликозидотерапии. Терапия сердечными гликозидами начинается с насыщения организма препаратом, после чего достигнутый эффект сохраняют поддерживающими дозами.

1.Метод быстрой дигитализации (больной в течении 24-36 часов получает насыщенную дозу), здесь часто возникают токсические явления;

2.Применение средних доз (в течении 3-4 дней), при этом оптимальное действие наступает сравнительно быстро, а интоксикация реже;

3.Медленная дигитализация (в течении 6-7 дней) небольшими дозами, самый щадящий метод.

Поддерживающая доза вычисляется с учетом коэффициента элиминации;

Коэффициент элиминации – количество препарата, выводимого за сутки (%), от его величины, находящейся в организме.

 

Поддерживающая доза = Урежение частоты сердечных сокращений сердечными гликозидами обусловлено

 

Интоксикация сердечными гликозидами. Симптомы интоксикации практически одинаковы для всех СГ. Токсические явления чаще всего наблюдаются при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции: они проявляются кардиальными и экстракардиальными нарушениями (аритмии, АV блок). Наиболее часты и опасны нарушения проводимости и возбудимости. В основе угнетения проводимости в атриовентрикулярном узле и пучке Гиса, и повышение возбудимости миокарда лежит нарушение ионного баланса: возрастающий дефицит К+ в клетке, увеличение ионизированного Са2+, усиление тонуса блуждающего нерва. Нарушение проводимости клинически проявляется блокадой сердца различной степени вплоть до полного АV блока, начальные проявления могут быть зарегистрированы на ЭКГ (увеличение РQ). Повышение возбудимости миокарда клинически проявляется возникновением экстрасистол (желудочковых).Наиболее частая причина смерти при отравлении мерцание желудочков. Так же при интоксикации СГ начинает снижаться минутный объем и появляются явления сердечной недостаточности (отеки, одышка, увеличенная печень, снижение диуреза и др.). Возникают диспепсические расстройствапотеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, возможна диарея. Причинами рвоты являются раздражение слизистой желудка, активация хеморецептивной зоны рвотного центра.

Неврологические симптомы слабость, утомляемость, головные боли, боль по ходу лицевого и тройничного нерва, психоз, снижается острота зрения, появляется ксантопсия и искажение восприятия предметов, парестезии, невриты. Возможно развитие аллергических реакций.

Лечение. Лечение отравления препаратами наперстянки и другими СГ направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Отмена препарата, промывание желудка. Препараты калия – калия хлорид (в/в, внутрь), панангин, таб. «Аспаркам»; магния оротат; поляризующая смесь; унитиол (донатор сульфгидрильных групп); препараты, связывающие Са2+ –трилон Б(динатриевая соль ЭДТА) (в/в); цитрат натрия. При аритмиях используют также дифенин, лидокаин, амиодарон.Для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают – атропин.

 

Источник: megaobuchalka.ru

Впервые информация в 1543 г.
Впервые использовал для лечения Уизеринг (Уайтеринг).
В России изучали Боткин и Пеликан (экспериментальная лаборатория ВМА).

КЛАССИФИКАЦИЯ по физико-химическим свойствам

ПОЛЯРНЫЕ
Строфантин (из строфанта)
Коргликон (из ландыша)

ОТНОСИТЕЛЬНО Дигоксин (из наперстянки)
ПОЛЯРНЫЕ Целанид =Изоланид (из наперстянки)

НЕПОЛЯРНЫЕ
Дигитоксин (из наперстянки)

СТРОЕНИЕ

АГЛИКОН
Стероидная часть
Состоит из  стероидной структуры (циклопентанпергидрофенантрен), к которому присоединено:
лактонное кольцо ( ненасыщенное, при его насыщении активность падает в 10 раз).
гидроксильные группы (значение для определения
полярность, связывание с белками, длительность действия)
Определяет:
— взаимодействие с рецептором в мембранах миофибрилл сердца
— кардиотонический эффект

ГЛИКОН
Сахаристая часть ( от 1 до 4 молекул, обычно — 2 ) наибольшая активность — у гликозидов с наименьшим количеством сахаров
Определяет:
— растворимость
— фиксацию в тканях
— длительность действия

АКТИВНОСТЬ

СГ получают из растительного сырья.
Химический анализ сложен, поэтому используют метод«биологической стандартизации», производится на лягушках икошках, выражается в условных единицах.
За 1 ЕД принята наименьшая доза препарата, вызывающая остановку сердца в течение определенного времени.
Но точность метода относительная — необходим индивидуальный подбор дозировок.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:

5 эффектов:

1. ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ИНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ
(Усиление сокращений миокарда) — систолическое
Усиление и укорочение систолы, увеличение ударного и минутного объема, уменьшение количества остаточной крови в полостях.

2. ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ТОНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ
(Повышение тонуса миокарда) — систолическое Сокращение размеров дилатированного сердца, играет роль также систолический эффект — более полное изгнание крови.

3. ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ХРОНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ
(Урежение частоты сердечных сокращений) — диастолическое.
Удлинение и углубление диастолы, что увеличивает интервалы отдыха и эффективного питания миокарда.

Эти три действия терапевтические.

4. ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ДРОМОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ
(Замедление проводимости возбуждения)
В неспецифической ткани сердца, в основном — в атриовентрикулярном узле и волокнах Пуркинье.
Скорость проведения в мышечных волокнах предсердий и желудочков незначительно возрастает.

5. ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ БАТМОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ (Повышение возбудимости)
Повышение возбудимости волокон Пуркинье к нервным и гуморальным влияниям, способствующее возникновению желудочковых аритмий.

Эти два эффекта возникают при передозировке.

1. Механизм инотропного действия СГ. (Усиление сокращений миокарда).

Увеличение силы и скорости сокращений миокарда

Признаки инотропного действия СГ на ЭКГ:
— укорочениеение сегмента QRST
— снижение сегмента S-Т ниже изоэлектрической линии
— увеличение амплитуды зубца R
— увменьшение амплитуды зубца T
— снижение сегмента ST
-увеличение интервала R-R

СГ не только увеличивают работу сердца, но и делают ее более экономной.
Распад макроэргов полностью уравновешивается ресинтезом.
СГ смещают процесс энергообразования от гликолитического к более экономному — аэробному.

2. Механизм тонотропного действия. (Повышение тонуса миокарда).
Уменьшение расслабления в диастоле, обусловленное повышением тонуса сердечной мышцы, приводит к уменьшению размеров дилатированного сердца.

3. Отрицательное хронотропное действие. (Урежение частоты сердечных сокращений).

Урежение сердечных сокращений обусловлено изменением активности синусового узла (основного водителя ритма сердца).
В синусовом узле во время диастолы возникает медленно нарастающая диастолическая деполяризация, которая вызывает генерацию потенциала действия (он обусловливает сокращение предсердий).
Следовательно, ритм сокращения определяется количеством ПД, возникающих в синусовом узле в единицу времени.

Частота генерации ПДопределяется:
1) Скоростью нарастания диастолической деполяризации
2) Уровнем критической деполяризации
При замедлении диастолической деполяризации иувеличении критического уровня развивается брадикардия.

Блуждающий нерв замедляет скорость нарастания диастолической деполяризации.
Симпатические нервы понижают уровень критической деполяризации.

Действие сердечных гликозидов.

1) Брадикардитический эффект сердечных гликозидов обусловлен:
— усилением вагусных влияний и
— устранением симпатической импульсации.

Усиление вагусных влияний возникает рефлекторно  сино-кардиальный рефлекс
— с барорецепторов синокаротидной и
— аортальной зон с рецепторов миокарда, кардио–кардиальный рефлекс реагирующих на изменение растяжения миокарда.
Суть этих рефлексов в том, что усиление пульсового толчка крови и более сильное сокращение желудочков в систоле (обусловленное положительным инотропным действием СГ) приводит к активации барорецепторов сино-аортальных зон и прессорецепторов миокарда.
Раздражение этих рецепторов сопровождается возбуждением ядра блуждающего нерва.

2) СГ в результате инотропного действия ликвидируют венозный застой и устраняют причину рефлекторной тахикардии.
При сердечной недостаточности увеличиваетсяэффекторная симпатическая импульсации (рефлекс Бейнбриджа), приводящий к тахикардии.
Это следствие венозного застоя и повышения венозного давления в устьях полых вен, так как происходит активация рецепторов растяжения, локализованных в этой области.
Чрезмерное раздражение этих рецепторов вызывает усиление возбуждения симпатических преганглионарных нейронов и увеличение эффекторной симпатической импульсации.

3) СГ могут вызывать брадикардию опосредованно, за счет устранения гипоксии (которая приводит к снижению уровня критической деполяризации синусового узла и учащению ритма.

Вследствие замедления ритма сердечных сокращений удлиняется диастола, и во время удлиненной и углубленной диастолы в желудочки поступает больше крови.
При замедлении ритма сердечных сокращений работа сердца становится более экономной.



Источник: biofile.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.