Усиление систолы сердечными гликозидами обусловлено


 

Практически всем сердечным гликозидам присущи четыре основных фармакологических эффекта :

I. Систолическое действие сердечных гликозидов.

Клиническое и гемодинамическое действие сердечных гликозидов обусловлено их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том, что под влиянием сердечных гликозидов систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. Сердечные гликозиды, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. Тем самым сердечные гликозиды повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием (inos — волокно). Биохимические молекулярные механизмы действия сердечных гликозидов связывают с их сложным влиянием на биоэнергетику миокарда (миокардиоцита). Сердечные гликозиды способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности мозговой.


миокарде таковым рецептором для сердечных гликозидов является мембранная натрий-калиевая АТФаза. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, сердечные гликозиды изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматическо ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция из внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция из внутриклеточных мест депонирования ( саркоплазматический ретикулум, митохондрии). В результате сердечные гликозиды увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков — тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТФазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда. Кроме того, в механизме положительного инотропного действия сердечных гликозидов, вероятно, имеет значение повышение ими функции адренергических структур миокарда. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа, укорочением интервала QRS.

 

II. Диастолическое действие сердечных гликозидов.

Этот эффект проявляется тем, что при введении сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект. Механизм диастолического эффекта многоплановый, но главное то, что он является следствием положительного инотропного эффекта : под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.


Таким образом, при использовании терапевтических доз сердечных гликозидов усиленные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами "отдыха" (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы, и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявится увеличением интервала РР.

В целом действие сердечных гликозидов можно охарактеризовать фразой: диастола делается длиннее.

Механизм диастолического действия сердечных гликозидов связан с удалением ионов кальция из цитоплазмы с помощью "кальциевого насоса" (кaльций-магниевой — АТФазой) в саркоплазматический ретикулум и удаление за пределы клетки ионов нaтрия и кaльция с помощью обменивающего механизма в ее мембране.

 

III. Отрицательное дромотропное действие.

Следующий эффект сердечных гликозидов связан с прямым угнетающим их влиянием на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв.


В результате замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Это, так называемый, отрицательный дромотропный эффект (dromos — бег).

Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее оно выражено на уровне АВ-узла.

В итоге этого эффекта удлиняется рефрактерный период АВ — узла и синусового узла. В токсических дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно — желудочковый блок. На ЭКГ замедление проведения возбуждения скажется удлинением интервала РR.

 

IV. Отрицательное батмотропное действие.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость водителей ритма синусового узла (отрицательное батмотропное действие), что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсические дозы препаратов этой группы, напротив, повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие), что приводит к возникновению дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.

При этом надо помнить, что под действием сердечных гликозидов каждый ион кальция обменивается на два иона натрия, последние, благодаря работе калий-натриевого насоса, обмениваются на ионы калия. Сердечные гликозиды повышают содержание кальция в цитозоле, но и ведут к повышению цитозольного натрия и к снижению калия, что вызывает электрически нестабильное состояние миокардиоцитов.


У здорового человека под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов описанных изменений не будет (благодаря компенсаторным реакциям). Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т. п. При указанных состояниях возникает сердечно-сосудистая недостаточность. Под влиянием сердечных гликозидов в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью:

— прежде всего, уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков;

— восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др. );

— происходит увеличение диуреза в результате уменьшения реабсорбция натрия и потери калия с мочой;

— уменьшается объем циркулирующей крови.

В итоге облегчаются условия работы сердца. Улучшение кровоснабжения в легких способствует повышению газообмена. Улучшается доставка кислорода тканям, ликвидируется тканевая гипоксия и метаболический ацидоз. Все это ведет к исчезновению у больного цианоза, одышки, к нормализации артериального давления, сна, процессов торможения и возбуждения в ЦНС.

Сердечные гликозиды — кардиотонические средства. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов (например, адреномиметиков), под влиянием которых на ЭКГ будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений. На фоне сердечных гликозидов при усилении сердечных сокращений отмечается урежение последних.


26.05.2015

Источник: www.pharmspravka.ru

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
    Кардиотоническое действие сердечных гликозидов обусловлено характером входящих в состав молекулы агликонов. Остатки сахаров кардиотонической активностью не обладают, но влияют на степень растворимости гликозидов, способность проникать через клеточные мембраны, связываться с белками плазмы и тканей, и, соответственно, на токсичность.
    По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды подразделяют на полярные и неполярные. Полярные (основной представитель — строфантин) плохо всасываются из ЖКТ, поэтому их применяют внутривенно. Представители этой группы в значительной мере выводятся почками, поэтому при нарушении выделительной функции почек их доза должна быть уменьшена. Обладают относительно кратковременным действием.
    Неполярные (липофильные) гликозиды (основной представитель — дигитоксин) хорошо всасываются в кишечнике и выделяются с желчью. Применяются перорально или ректально (в виде свечей).


-за длительности действия относительно легко могут вызывать явления кумуляции.
    Промежуточные гликозиды (основной представитель — дигоксин) хорошо всасываются из ЖКТ, в значительной мере выводятся почками. Могут применяться как перорально, так и внутривенно.
     ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
• Усиление систолических сокращений сердца и сокращение длительности систолы вследствие прямого действия на сердце.
• Удлинение диастолы, замедление ритма сердца, улучшение притока крови к желудочкам и повышение ударного объема сердца.
• Снижение возбудимости проводящей системы сердца, замедление проводимости по пучку Гиса, замедление атриовентрикулярной проводимости.
• Усиление диуреза в связи с общим улучшением кровообращения.
    Шпаргалка для фармацевта
     СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
    ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ
• Различные типы сердечной недостаточности, особенно вследствие перегрузки миокарда при гипертензии, поражения сердечных клапанов и атеросклеротических изменений.

рдечные гликозиды применяют при начальной или скрытой сердечной недостаточности как профилактическое и лечебное средство — для устранения функциональных нарушений и предотвращения развития явной недостаточности сердца.
• Выраженная сердечная аритмия (мерцательная аритмия, трепетание предсердий), пароксизмальная предсердная и узловая атривентрикулярная тахикардия. Перед применением сердечных гликозидов причина аритмии должна быть точно установлена. При желудочковой тахикардии сердечные гликозиды увеличивают опасность фибрилляции желудочков.
    Выбор препарата и способа введения зависит от показаний. При острой сердечно-сосудистой недостаточности, внезапно возникшей декомпенсации и в других случаях, когда необходима немедленная помощь, осуществляют внутривенное введение строфантина или Коргликона.
    При хронической сердечной недостаточности, а также для поддерживающей терапии после устранения явлений острой сердечно-сосудистой н.

a5a; line-height: 18px; text-align: justify;" />• II фаза (“поддерживающая”) — поддержание достигнутой компенсации; назначаются пероральные средства; эта фаза может быть длительной, иногда пожизненной.
    ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
    В больших дозах сердечные гликозиды могут вызывать тошноту и рвоту, что связано с их непосредственным влиянием на рвотный центр и хемочувствительные рецепторные зоны, а также с раздражающим действием на слизистую оболочку желудка. Рвотный эффект может быть обусловлен рефлексами, возникающими при возбуждении рецепторов сердца. Возможны потеря аппетита, понос, нарушения со стороны ЦНС (головная боль, беспокойство, бессонница, депрессивные явления, нарушения зрения).
    При введении в подкожну.

са Морганьи, стенокардия (относительное противопоказание). Осторожность необходима при инфаркте миокарда (применение возможно только при выраженной сердечной недостаточности с дилатацией миокарда), при шоке или отсутствии признаков сердечной недостаточности сердечные гликозиды противопоказанны.
    NOTA BENE!
    Препараты сердечных гликозидов относятся к категории сильнодействующих, поэтому при их применении необходима осторожность! В связи со способностью к кумуляции, токсическое действие может проявляться при длительном применении в обычных дозах.
    ТОКСИЧНОСТЬ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
    Передозировка сердечных гликозидов может приводить к резкой брадикардии, политопной экстрасистолии, бигеминии или тригеминии, замедлению предсердно-желудочковой проводимости.

ксические дозы могут вызывать трепетание желудочков и остановку сердца.
    Применение препаратов кальция повышает токсичность сердечных гликозидов, а препаратов калия — снижает. Соответственно, одновременное длительное применение калий-истощающих диуретиков повышает риск токсичности сердечных гликозидов, применение калийсберегающих диуретиков — снижает ее вероятность.
    NOTA BENE!
    Препараты сердечных гликозидов обладают высоким потенциалом межмедикаментозных взаимодействий с серьезными, иногда опасными для жизни последствиями. Перед применением внимательно читайте инструкцию производителя!

Источник: myfarmalesson.blogspot.com

Сердечные гликозиды (греч. Glykys — сладкий) — безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности.
Термином «хроническая сердечная недостаточность» обозначают группу различных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Хронической сердечной недостаточностью страдают 0,5 — 2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста. Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тыс. населения, число больных стремительно увеличивается каждый год. Это обусловлено ростом числа пожилых людей, лучшей выживаемостью больных острым инфарктом миокарда, созданием эффективных методов терапии. Летальность при хронической сердечной недостаточности составляет от 15 до 50% в зависимости от тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7 года у мужчин и 3,2 года у женщин. Затраты на лечение сердечной недостаточности достигают 1 — 2% суммы всех расходов здравоохранения.
Самая распространенная форма — сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают артериальная вазоконстрикция, гипертрофия и ремоделирование миокарда. Для сердечной недостаточности характерен дисбаланс нейрогуморальных факторов:              повышается секреция
вазопрессина, норадреналина, адреналина, эндотелинов, ренина, цитокинов, уменьшается секреция окиси азота, простациклина и эндотелиального гиперполяризующего
фактора. В поддержании компенсированного состояния больных с начальными проявлениями сердечной недостаточности ключевое значение имеют натрийуретические пептиды. По мере прогрессирования заболевания их концентрация в крови увеличивается (преимущественно мозгового натрийуретического пептида), что рассматривают как неблагоприятный прогностический признак, указывающий на опасность острой сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.
Различают предсердный (28 аминокислот), мозговой (32 аминокислоты) и С-концевой натрийуретические пептиды (две формы — 53 и 22 аминокислоты)[XIV]. Общим лигандом циторецепторов служит 17-членная аминокислотная кольцевая структура, образованная дисульфидной связью между двумя остатками цистеина. В крови преобладает предсердный натрийуретический пептид, синтезируемый в кардиомиоцитах предсердий. Мозговой натрийуретический пептид, впервые выделенный из головного мозга морских свинок, продуцируется как в предсердиях, так и в желудочках. Стимулами к выделению этих натрийуретических пептидов служат механическое растяжение предсердий, повышение трансмурального предсердного давления, задержка ионов натрия в организме и действие гуморальных факторов — ангиотензина II, катехоламинов, глюкокортикоидов, эндотелина I, некоторых цитокинов. Основными местами образования С-концевого натрийуретического пептида являются нервная система, эндотелий и моноциты/макрофаги.
Натрийуретические пептиды взаимодействуют с циторецепторами трех типов. Рецепторы А и В ассоциированы с мембранной гуанилатциклазой и повышают синтез цГМФ. Рецептор С участвует в эндоцитозе пептидов для их последующего лизосомального гидролиза.
Предсердный и мозговой натрийуретические пептиды относятся к сердечным натрийуретическим пептидам и функционируют как двойная сердечная пептидная натрийуретическая система, поэтому в настоящее время их обозначают соответственно как типы А и В натрийуретических пептидов. Они вызывают следующие физиологические эффекты:

  • улучшают кровоток в мозговом слое почек, фильтрацию, тормозят реабсорбцию воды, ионов натрия и хлора в собирательных трубочках нефронов;
  • расслабляют гладкие мышцы артерий и вен, снижают АД за счет уменьшения симпатического

тонуса;

  • ослабляют секрецию вазопрессина, ренина, альдостерона и образование ангиотензина II;
  • препятствуют гипертрофии и фиброзу левого желудочка;
  • подавляют пролиферацию эндотелия, гладкомышечных клеток сосудов и мезангиальных клеток почечных клубочков;
  • снижают внутриглазное давление, расслабляют гладкие мышцы бронхов и кишечника.

С-концевой натрийуретический пептид осуществляет локальную регуляцию органного кровотока.
Сердечные гликозиды получают из лекарственных растений — наперстянки пурпуровой (Западная Европа), наперстянки крупноцветной (Европейская часть России, Северный Кавказ, Урал), наперстянки шерстистой (Балканский п-ов, Молдавия, Приднестровье), желтушника раскидистого (Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвета весеннего (средняя полоса и юг Европейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыша майского (Европейская часть России, Кавказ), строфанта Комбе (древовидная лиана Восточной Африки), морского лука (Средиземноморье).
Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вследствие его раздражающих свойств как рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.
Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII в. В 1785 г. вышла в свет монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741 — 1799) «Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторонах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний». Уитеринг провел анализ историй болезни 163 пациентов. Все они страдали «водянкой» и получали с лечебной целью порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой. Уитеринг впервые описал правила сбора растений и приготовления лекарственных форм; указал дозу порошка листьев наперстянки (0,12 — 0,36 г два раза вдень) и схему применения («назначать до появления признаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время»). В книге также перечислены симптомы интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необходимости индивидуального лечения. Уитеринг установил, что наперстяйка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при «водянке» является вторичным. Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг почерпнул из списка трав, которые применяла знахарка из графства Шропшир. В1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки — дигитоксин.
В России изучение наперстянки как сердечного средства начато в 1785 г. хирургом С. А. Рейхом. Освоение географических ареалов растительного мира способствовало открытию новых гликозидсодержащих растений. В 1865 г. Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Кирк обратил внимание на изменение работы своего сердца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта.
В этом же году профессор Петербургской медико-хирургической академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя — олеандра. В 1885 — 1890 гг. английский ученый Томас Фрезер выделил строфантин.
В конце XIX в. крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов стала клиника СП. Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглавлял И.П. Павлов. Ученики СП. Боткина и И.П. Павлова установили благоприятное влияние на кровообращение горицвета (Н. А. Бубнов), морозника (Н. Я. Чистович), кендыря (Д. А. Соколов).
В1896 г. основатель кафедры фармакологии Томского университета П. В. Буржинский открыл, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э. А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам наперстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.
В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется одна молекула глюкозы, при этом образуются вторичные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют первичные и вторичные сердечные гликозиды.
Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью.
Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе, — D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, Z-рамнозой, а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, — D-дигитоксозой, D- цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянок

крупноцветной, шерстистой и олеандра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.
Агликоны являются носителями биологической активности, но также влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергидрофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце повышают кардиотоническое действие.
Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положении С17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным лактоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, включающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадиенолидов. Карденолидами являются большинство сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных желез жаб (Bufo). Животные в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников.
Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде.
Химический состав гликозидов наперстянки, желтушника, горицвета, ландыша и строфанта представлен на схеме:
Хликозиды наперстянки пурпуровой
Пурпуреагликозид А              Пурпуреагликозид              В
(Дезадетшщигиланид А)              (Дезацетилдигиланид В)
(— глюкоза)
4              4
Дигитоксин              Гитоксин
(— 3 дигитоксозы)
i              1
Дигитоксигенин              Гитоксигенин
Ршкозиды наперстянок крупноцветковой и шерстистой
Ланатозид А              Ланатозид В              Ланатозид С
(Дигиланид А)              (Дигиланид В)              (Дишлаяид Q
(— уксусная кислота)              (— уксусная кислота)
I              I              4
Дезацетилдигиланид А Дезацетидцигиланид В Дезацетилдигиланид С (Пурпуреагликозид А) (Пурпуреагликозид В)
(— глюкоза)              (— глюкоза)
4              4              4
Дигитоксин              Гитоксин              Дигоксин
(— 3 дигитоксозы)              (—              3              дигитоксозы)
4              4              4
Дигитоксигенин              Гитоксигенин              Дигоксигенин
Гликозиды желтушника              Гликозиды горицвета
Эризимозид              Адонитоксин
(— глюкоза)              (—              рамноза)
4              4
Эризимин              Адинотоксигенин
(— дигитоксоза)
4
С’трофантидин

ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ
Влияние на сердце
Сердечные гликозиды оказывают положительные — инотропный, тонотропный, отрицательные — хронотропный и дромотропный эффекты.
Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие
Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. is, род. падеж inos — волокно, мускул; tropos — направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здорового сердца.
Гликозиды ландыша              Пткозцды              строфанта              Комбе
Конваллязид              А-строфантозид
(— глюкоза)              (— Р-глюкоза)
I              ‘I
Конваллятоксин              А-строфантозид-р
(— рамноза)              (— а-глюкоза)
i              I
Строфантидин              А-строфантин-а
(цимарин)
(— рамноза)
I
Строфантидин
У здоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличением сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови снижается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоление повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.
При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая увеличенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокращений, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротивления.
В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.
Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления крови в полости желудочков) сдвигается вверх и влево. Таким образом, при лечении сердечной недостаточности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличением сократимости миокарда. Это имеет большое терапевтическое значение, так как при выраженной дилатации левого желудочка (конечный диастолический объем более 260 мл) или повышении конечного диастолического давления в его полости более 18 — 20 мм рт. ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее наполнение желудочков кровью вызывает падение сердечного выброса, митральную регургитацию и рост потребности сердца в кислороде.
Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, изменяя обмен электролитов и биоэнергетику сократительного миокарда. Они усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не сформировались проводящая система и нервный аппарат.
Влияние на электролитный обмен миокарда
Сердечные гликозиды повышают в кардиомиоцитах содержание свободных ионов кальция. Это обусловлено рядом механизмов, среди которых основное значение имеет блокада Na+, К-АТФ-азы

  • фермента сарколеммы, осуществляющего реполяризацию (восстановление потенциала покоя). Na+, К+-АТФ-аза удаляет из клеток три иона натрия, вошедших при деполяризации, в обмен на возврат в цитоплазму двух ионов калия. Транспорт ионов происходит активно, против электрохимического градиента с использованием энергии внутриклеточной АТФ.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды обратимо, примерно на 35 %, блокируют фосфорилированную форму Na+, К-АТФ-азы, взаимодействуя лактоновым кольцом с сульфгидрильными группами а-субъединицы фермента на внешней поверхности сарколеммы. Ионы калия дефосфорилируют Na+, К+-АТФ-азу, что ослабляет блокирующий эффект сердечных гликозидов.
Неполярные липофильные сердечные гликозиды уменьшают активность Na+, К+-АТФ-азы, нарушая связи фермента с фосфолипидами сарколеммы, модифицируя его конформацию и подвижность в мембране.
Как известно, ионы кальция поступают в кардиомиоциты по потенциалозависимым каналам L- типа при деполяризации сарколеммы во время систолы. В клетках вошедшие ионы становятся пусковым механизмом для освобождении ионов кальция из саркоплазматического ретикулума (депо, в котором Са2+ связан с белком кальсеквестрином). При концентрации в цитоплазме более 10″6 М свободные ионы кальция устраняют тропомиозиновую депрессию актомиозина и активируют АТФ- азу миозина. Повышается образование сократительного белка актомиозина в миофибриллах.
При реполяризации сарколеммы в период диастолы ионы кальция удаляются во внеклеточную среду и возвращаются в саркоплазматический ретикулум при участии кальцийзависимой АТФ-азы.
Блокада Na+, К- АТФ-азы сердечными гликоз идами компенсаторно увеличивает натрий/кальциевый обмен. Удаление трех ионов натрия во внеклеточную среду сопровождается входом в кардиомиоциты одного иона кальция, в свою очередь освобождающего его дополнительное количество из саркоплазматического ретикулума. Таким образом, создается дополнительный фонд свободных ионов кальция в период реполяризации. Кальцийзависимая АТФ-аза резистентна к действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах.
Сердечные гликозиды увеличивают поступление ионов кальция в клетки миокарда также в результате других механизмов. Они устанавливают координационную связь с фосфолипидами сарколеммы, саркоплазматического ретикулума и митохондрий, что нарушает депонирование ионов кальция; образуют хелатные комплексы с внеклеточными ионами кальция, облегчая их транспорт внутрь клеток.
Сердечные гликозиды устраняют дефицит ионов калия в кардиомиоцитах, вызванный при сердечной недостаточности избыточной секрецией минералокортикоида альдостерона. Сердечные гликозиды ликвидируют гиперальдостеронизм:

  • уменьшают секрецию ренина — стимулятора ангиотензин-альдостероновой системы;
  • улучшают кровоснабжение печени с ростом инактивации альдостерона;
  • по принципу отрицательной обратной связи снижают синтез альдостерона в надпочечниках (имеют структурное сходство с гормоном).

Только при интоксикации сердечными гликозидами возникает дефицит ионов калия в миокарде (гипокалигистия),так как нарушается возврат этих ионов в клетки из-за выраженной блокады Na+, К+- АТФ-азы.
Влияние на энергетический обмен миокарда
Сердечные гликозиды не повышают кислородный запрос миокарда на единицу выполняемой работы. Коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. Это благоприятное действие обусловлено уменьшением тахикардии и растяжения стенки левого желудочка остаточным объемом крови. Сердечные гликозиды также улучшают утилизацию молочной кислоты, глюкозы, жирных кислот, повышают сопряженность окисления и фосфорилирования, синтез макроэргов и гликогена.
Положительное тонотропное действие
Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудочков при сердечной недостаточности. При их применении утрачивается значение тоногенной дилатации в обеспечении адекватного сердечного выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде.
Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие
Сердечные гликозиды в терапевтических дозах нормализуют частоту сердечных сокращений, устраняют тахикардию.
При сердечной недостаточности тахикардия является вторым после тоногенной дилатации адаптационным механизмом, направленным на поддержание минутного сердечного выброса. Однако
укорочение диастолы при тахикардии ухудшает кровоснабжение сердца и истощает его энергетические ресурсы.
Тахикардия у больных сердечной недостаточностью развивается на фоне снижения парасимпатического тонуса и роста симпатического тонуса. Низкий сердечный выброс сопровождается ослаблением артериального барорефлекса (барорецепторы аорты и каротидного синуса поддерживают нормальный тонус блуждающего нерва и тормозят симпатическую активность).
Симпатическую активацию вызывает также раздражение барорецепторов правого предсердия и вен застойным объемом крови (рефлекс Бейнбриджа). В крови больных сердечной недостаточностью повышаются содержание вазопрессина (антидиуретический гормон), норадреналина, ангиотензина II и активность ренина.
Кардиртонический эффект сердечных гликозидов, создавая мощную пульсовую волну крови в период систолы левого желудочка, усиливает артериальный барорефлекс. Кроме того, сердечные гликозиды сенситизируют барорецепторный механизм в каротидном синусе (в афферентных волокнах, идущих от барорецепторов в продолговатый мозг, учащается спонтанная импульсация). Импульсы от артериальных барорецепторов повышают тонус блуждающего нерва, что подавляет избыточную симпатическую активность. Сердечные гликозиды увеличивают также освобождение ацетилхолина из холинергических окончаний в сердце; устраняют рефлекс Бейнбриджа, повышая возврат венозной крови в сердце.
Сердечные гликозиды в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковым кардиотоническим влиянием, но отличаются по способности оказывать отрицательное хронотропное действие. Наибольшее снижение частоты сердечных сокращений наступает при приеме гликозидов наперстянки — дигитоксина, дигоксина и целанида.
При тахикардии на фоне тампонады сердца и перикардита, когда отсутствует декомпенсация миокарда, сердечные гликозиды не нормализуют частоту сердечных сокращений.
Отрицательное дромотропное действие
Сердечные гликозиды замедляют проведение в атриовентрикулярном узле, так как повышают влияние блуждающего нерва и прямо удлиняют рефрактерный период. Напротив, сердечные гликозиды укорачивают рефрактерный период предсердий и волокон Пуркинье в желудочках.
При фибрилляции предсердий сердечные гликозиды вызывают «дробление» волн мерцания, что увеличивает поток потенциалов действия через атриовентрикулярный узел с последующим снижением проводимости. Рациональна комбинация сердечных гликозидов в малых дозах с Р- адреноблокаторами, верапамилом или амиодароном.
Влияние на гемодинамику
Сердечные гликозиды оказывают благоприятное влияние на гемодинамику у больных сердечной недостаточностью:

  • увеличивают минутный объем крови за счет усиления сердечных сокращений и несмотря на ликвидацию тахикардии;
  • нормализуют АД;
  • вызывают разгрузку венозной части большого круга кровообращения, снижают венозное давление;
  • уменьшают остаточный объем крови, ее диастолическое давление в желудочках, напряжение стенки желудочков и потребность миокарда в кислороде, улучшают субэндокардиальный кровоток;
  • снижают давление крови в сосудах малого круга кровообращения, что уменьшает риск отека легких, улучшают газообмен и насыщение крови кислородом (исчезают цианоз, одышка, гипоксия тканей, метаболический ацидоз);
  • повышают скорость кровотока, улучшают реологические свойства крови.

Мочегонное действие
Сердечные гликозиды уменьшают объем циркулирующей крови и ликвидируют отеки у больных сердечной недостаточностью, повышая кровоток в почках и фильтрацию первичной мочи. Они также подавляют секрецию альдостерона и вазопрессина, вследствие чего ослабляют реабсорбцию ионов

натрия и воды, сохраняют в организме ионы калия.
Мочегонное действие сердечных гликозидов отсутствует при отеках, не связанных с сердечной недостаточностью.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетика сердечных гликозидов зависит от их физико-химических свойств. Неполярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в липидах и легко преодолевают клеточные мембраны, полярные вещества растворяются в воде и имеют низкую способность к проникновению через мембраны.
Сердечные гликозиды накапливаются в скелетной мускулатуре, в миокард поступает не более 1 % введенной дозы. У истощенных больных с плохо развитой мускулатурой и у детей концентрация сердечных гликозидов в крови повышается.
В крови сердечные гликозиды депонированы в связи с белками. При тиреотоксикозе связывание сердечных гликозидов возрастает, напротив, при гипотиреозе оно снижается. Соответственно концентрация свободной фракции в крови людей, страдающих патологией щитовидной железы, ниже или выше, чем у здоровых лиц. Дигоксин проникает через плаценту.
Элиминация сердечных гликозидов происходит путем биотрансформации и экскреции неизмененных веществ или их метаболитов с мочой или желчью.
По фармакокинетическим параметрам сердечные гликозиды можно разделить на три группы.
Неполярные липофильные сердечные гликозиды
Дигитоксин содержит только одну гидроксильную группу в стероидном ядре.
При приеме внутрь в кровь всасывается 95 — 97 % дозы дигитоксина. С белками прочно связано 95 — 97 % молекул, поэтому проникновение в миокард происходит медленно. Низкое содержание белков в крови детей и больных гепатитом или нефрозом уменьшает связанную фракцию дигитоксина, что сказывается на эффективности и элиминации. Снижение доли связанной фракции всего на 1 % увеличивает активную свободную фракцию почти вдвое.
Дигитоксин полностью реабсорбируется в почечных канальцах и подвергается энтерогепатической циркуляции, обладает выраженной способностью к материальной кумуляции. Коэффициент элиминации (часть дозы, элиминируемая за сутки) составляет всего 7 %. Для удаления из организма дигитоксин окисляется в печени в более полярный дигоксин.
Лекарственный препарат ДИГИТОКСИН (КАРДИГИН, КРИСТОДИГИН) назначают внутрь. Его кардиотонический эффект наступает через 1,5 — 2 ч, однократно введенная доза покидает организм только спустя 14 — 21 день.
Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности
Дигоксин содержит два гидроксила в стероидном ядре.
Биодоступность дигоксина составляет 70 — 80%, с белками плазмы связано 20 — 40 % молекул, проникновение в миокард более быстрое, чем у дигитоксина.
У 10 % людей в кишечнике присутствуют бактерии Eubacterium lentum, превращающие дигоксин в неактивное соединение. Это может стать причиной толерантности.
Дигоксин выводится с мочой в неизмененном виде, умеренно кумулирует, коэффициент его элиминации равен 20 %.
Лекарственные препараты ДИГОКСИН (ЛАНИКОР, НОВОДИГАЛ) и ЦЕЛАНИД (ИЗОЛАНИД; первичный гликозид наперстянки шерстистой ланатозид C) принимают внутрь (начало действия — через 40 — 60 мин) и вводят в вену (начало действия — через 10 — 20 мин). Полная терапевтическая доза элиминируется в течение 5 — 7 дней.
Дигоксин является наиболее широко применяемым препаратом сердечных гликозидов благодаря «удобной» фармакокинетике и доступной методике определения концентрации в крови. Целанид обладает меньшей биодоступностью (40 — 60 %), слабым кардиотоническим эффектом и реже используется в медицинской практике.

Полярные водорастворимые сердечные гликозиды
Строфантин и конваллятоксин содержат 4 — 5 гидроксилов в агликоне. При приеме внутрь они практически не всасываются (биодоступность — 3 — 8 %). В крови незначительно связываются с белками. Быстро проникают в миокард. Выводятся в неизмененном виде с мочой и желчью, слабо кумулируют. Коэффициент элиминации строфантина и конваллятоксина — 40 %.
Лекарственные препараты СТРОФАНТИН и КОРГЛИКОН (смесь гликозидов ландыша конваллязида и конваллятоксина) вводят в вену.
Таблица 51. Фармакокинетические параметры препаратов сердечных гликозидов

Препараты Биодоступность,
%
Энтерогепатическая циркуляция, % Связь с белками, % Коэффициент
элиминации,
%
Период
полуэлиминации,
ч
Кумуляция
Дигитоксин 95 — 97 7 — 16 95 — 97 7 168 — 192 +++
Дигоксин 70 — 80 6 — 8 20 — 40 20 30 — 40 ++
Целанид 40 — 60 5 — 7 20 — 25 20 28 — 36 ++
Строфантин 5 — 8 10 40 20 — 24 +
Коргликон 3 — 5 25 40 23 — 25 +

Таблица 52. Начало, максимум и продолжительность действия препаратов сердечных гликозидов

Препараты Пути введения Начало действия, мин Максимум действия, ч Продолжительность присутствия в организме однократно введенной дозы, дни
Дигитоксин Внутрь 90 — 120 8 — 12 14 — 21
Дигоксин Внутрь, 45 — 60 1,5 — 2 0, 5 — 6
в вену 10 — 20 75 — 2 5 — 6
Целанид Внутрь, 40 — 60 1,5 — 4, 5 — 7
в вену 15 — 20 1 — 2 5 — 7
Строфантин В вену 3 — 10 0,5 — 1,5 2 — 3
Коргликон В вену 5 — 10 0,5 — 2 2 — 3

Их кардиотоническое действие возникает через 3 — 10 мин. Полная терапевтическая доза элиминируется в течение двух-трех дней.
К полярным сердечным гликозидам относят также гликозиды морского лука. В медицинской практике используют средство для приема внутрь МЕПРОСЦИЛЛАРИН (КЛИФТ).
Параметры фармакокинетики, начало и продолжительность действия сердечных гликозидов приведены в табл. 51 и 52.

Источник: www.med24info.com

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды (от греч. glykys — «сладкий») — безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием.

Благодаря этому эффекту их применяют для лечения ХСН.

ХСН — группа различных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать необходимый уровень кровоснабжения органов и тканей. Самая распространенная форма — сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка.

При этом уменьшается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, ЧСС, ОЦК, возникают артериальная вазоконстрикция, гипертрофия и ремоделирование миокарда.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Для ХСН характерен дисбаланс нейрогуморальных факторов: повышается секреция вазопрессина (АДГ), норадреналина, адреналина, эндотелинов, ренина, цитокинов, уменьшается секреция NO, простациклина и эндотелиального гиперполяризующего фактора.

Компенсированное состояние больных с начальными проявлениями ХСН поддерживают натрийуретические пептиды. По мере прогрессирования заболевания их концентрация в крови увеличивается (преимущественно мозгового натрийуретического пептида), что оценивают как неблагоприятный прогностический признак, указывающий на опасность острой сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.

Сердечные гликозиды в настоящее время получают из следующих лекарственных растений: наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea, Западная Европа), наперстянки крупноцветковой (Digitalis grandiflora,европейская часть России, Северный Кавказ, Урал), наперстянки шерстистой (Digitalis lanata, Балканский полуостров, Молдавия, Приднестровье), строфанта Комбе (Strophanthus kombe, древовидная лиана Восточной Африки).

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем Египте.

За 1600 лет до н.э. морской лук (Urgin-ea maritima, Средиземноморье) использовали как рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.

Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII в. В 1785 г. издана монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741-1799) «Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторонах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний».

Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг почерпнул из списка трав, которые применяла знахарка из графства Шропшир. Уитеринг назначал порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой 163 пациентам, страдавшим «водянкой». Он впервые описал правила сбора наперстянки и приготовления лекарственных форм, указал дозу порошка листьев наперстянки (0,12-0,36 г 2 раза в сутки) и схему применения («назначать до появления признаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время»).

В книге также перечислены симптомы дигиталисной интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необходимости индивидуального подхода к лечению.

Уитеринг установил, что наперстянка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при «водянке» является вторичным. В 1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки — дигитоксин. Длительное время препараты наперстянки применяли при отеках сердечного и внесердечного происхождения, даже для лечения туберкулеза и плеврита. В начале XX в. препараты наперстянки стали назначать больным с фибрилляцией предсердий.

В России изучение наперстянки как сердечного средства начал в 1785 г. хирург С.А. Рейх.

Освоение географических ареалов растительного мира способствовало открытию новых гликозидсодержащих растений.

В 1865 г. Дэвид Ливингстон и Дэвид Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Врач экспедиции, Кирк, обратил внимание на изменение работы своего сердца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта.

В этом же году профессор Петербургской медико-хирургической академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя — олеандра. В 1885-1890 гг. английский ученый Томас Фрезер выделил строфантин-К.

В конце XIX в. крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов стала клиника Сергея Петровича Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглавлял Иван Петрович Павлов.

Ученики Боткина и Павлова установили благоприятное влияние на кровообращение горицвета (Бубнов Н.А.), морозника (Чистович Н.Я.) и кендыря (Соколов Д.А.).

В 1896 г.

основатель кафедры фармакологии Томского университета Павел Васильевич Буржинский установил, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э.А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам наперстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.

В 1920-е гг.

заведующий кафедрой фармакологии Томского университета и затем Томского медицинского института Николай Васильевич Вершинин предложил заменить западноевропейскую наперстянку пурпуровую отечественной наперстянкой крупноцветковой.

Во время Великой Отечественной войны ученые Томского медицинского института — фармакологи Н.В. Вершинин, Евгения Михайловна Думенова и терапевт Дмитрий Дмитриевич Яблоков — ввели в медицинскую практику препараты желтушника, оказывающие, подобно строфантину-К, лечебное действие при острой сердечной недостаточности.

Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахаристой (гликон) и несахаристой (агликон), соединенных эфирной связью.

Гликоны влияют преимущественно на фармакокинетику сердечных гликозидов.

Они представлены сахарами, широко распространенными в природе (D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой), а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов (D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой). Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее метаболизируются в печени, поэтому действуют длительнее.

У гликозидов наперстянки крупноцветковой, шерстистой и олеандра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.

Сердечные гликозиды, содержащиеся в растениях, называют первичными (генуинными). В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется одна молекула глюкозы, при этом образуются вторичные сердечные гликозиды (рис. 33-1-33-3).

Усиление систолы сердечными гликозидами обусловлено

Рис.

33-1.Химический состав гликозидов наперстянки пурпуровой

Усиление систолы сердечными гликозидами обусловлено

Рис. 33-2.Химический состав гликозидов наперстянки крупноцветковой и наперстянки шерстистой

Усиление систолы сердечными гликозидами обусловлено

Рис. 33-3.Химический состав гликозидов строфанта Комбе

Агликоны сердечных гликозидов определяют в основном биологическую активность, но также влияют на фармакокинетику.

Так, от количества гидроксилов в агликонах зависит их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде. Агликоны имеют стероидную структуру с цисконфигурацией колец. Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце усиливают кардиотоническое действие.

Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положении С17 стероидного ядра.

Сердечные гликозиды с пятичленным лактоновым кольцом получили название «карденолиды». Вещества, включающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадиенолидов. Карденолидами являются большинство сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных желез лягушек и жаб (Bufo — род жаб).

Амфибии в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников и для регуляции водно-солевого обмена через кожу. Буфадиенолиды в большом количестве синтезируются в организме амфибий, мигрирующих между ареалами с различным содержанием натрия хлорида в воде, из засушливых мест обитания в районы с высокой влажностью.

предшественник телоцинобуфагин — идентифицированы в крови и моче млекопитающих и человека.

Эти вещества, блокируя Na+, К+-зависимую АТФазу сердца, почек и гладких мышц, усиливают сердечные сокращения, поддерживают гомеостаз ионов натрия и натрийурез, суживают сосуды. Они также активируют путь клеточной сигнализации, ответственный за развитие гипертрофии и фиброза миокарда. Уабаин является нейрогормоном, активирует центральную РАС, что сопровождается повышением функций симпато-адреналовой системы.

Уабаин при участии РАС увеличивает выделение маринобуфагенина. Разрабатываются методы купирования преэклампсии и гипертонического криза с помощью высокоочищенных антител к маринобуфагенину.

Фармакодинамика

Предыдущая113114115116117118119120121122123124125126127128Следующая

Дата добавления: 2016-02-20; просмотров: 405;

ПОСМОТРЕТЬ ЕЩЕ:

Практически всем сердечным гликозидам присущи четыре основных фармакологических эффекта :

I. Систолическое действие сердечных гликозидов.

Клиническое и гемодинамическое действие сердечных гликозидов обусловлено их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том, что под влиянием сердечных гликозидов систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. Сердечные гликозиды, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема.

При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. Тем самым сердечные гликозиды повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием (inos — волокно). Биохимические молекулярные механизмы действия сердечных гликозидов связывают с их сложным влиянием на биоэнергетику миокарда (миокардиоцита). Сердечные гликозиды способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности мозговой.

В миокарде таковым рецептором для сердечных гликозидов является мембранная натрий-калиевая АТФаза. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, сердечные гликозиды изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматическо ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция из внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция из внутриклеточных мест депонирования ( саркоплазматический ретикулум, митохондрии).

В результате сердечные гликозиды увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков — тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТФазу миозина, расщепляющую АТФ.

Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда. Кроме того, в механизме положительного инотропного действия сердечных гликозидов, вероятно, имеет значение повышение ими функции адренергических структур миокарда.

На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа, укорочением интервала QRS.

II. Диастолическое действие сердечных гликозидов.

Этот эффект проявляется тем, что при введении сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект.

Механизм диастолического эффекта многоплановый, но главное то, что он является следствием положительного инотропного эффекта : под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается.

В результате ритм сердечных сокращений замедляется.

Таким образом, при использовании терапевтических доз сердечных гликозидов усиленные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами "отдыха" (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах.

Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы, и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявится увеличением интервала РР.

В целом действие сердечных гликозидов можно охарактеризовать фразой: диастола делается длиннее.

Механизм диастолического действия сердечных гликозидов связан с удалением ионов кальция из цитоплазмы с помощью "кальциевого насоса" (кaльций-магниевой — АТФазой) в саркоплазматический ретикулум и удаление за пределы клетки ионов нaтрия и кaльция с помощью обменивающего механизма в ее мембране.

III. Отрицательное дромотропное действие.

Следующий эффект сердечных гликозидов связан с прямым угнетающим их влиянием на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв.

В результате замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Это, так называемый, отрицательный дромотропный эффект (dromos — бег).

Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее оно выражено на уровне АВ-узла.

В итоге этого эффекта удлиняется рефрактерный период АВ — узла и синусового узла.

В токсических дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно — желудочковый блок. На ЭКГ замедление проведения возбуждения скажется удлинением интервала РR.

IV. Отрицательное батмотропное действие.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость водителей ритма синусового узла (отрицательное батмотропное действие), что в основном связано с активностью блуждающего нерва.

Токсические дозы препаратов этой группы, напротив, повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие), что приводит к возникновению дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.

При этом надо помнить, что под действием сердечных гликозидов каждый ион кальция обменивается на два иона натрия, последние, благодаря работе калий-натриевого насоса, обмениваются на ионы калия. Сердечные гликозиды повышают содержание кальция в цитозоле, но и ведут к повышению цитозольного натрия и к снижению калия, что вызывает электрически нестабильное состояние миокардиоцитов.

У здорового человека под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов описанных изменений не будет (благодаря компенсаторным реакциям).

Сердечные гликозиды

Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т.

п. При указанных состояниях возникает сердечно-сосудистая недостаточность. Под влиянием сердечных гликозидов в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью:

— прежде всего, уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков;

— восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др.

);

— происходит увеличение диуреза в результате уменьшения реабсорбция натрия и потери калия с мочой;

— уменьшается объем циркулирующей крови.

В итоге облегчаются условия работы сердца. Улучшение кровоснабжения в легких способствует повышению газообмена. Улучшается доставка кислорода тканям, ликвидируется тканевая гипоксия и метаболический ацидоз. Все это ведет к исчезновению у больного цианоза, одышки, к нормализации артериального давления, сна, процессов торможения и возбуждения в ЦНС.

Сердечные гликозиды — кардиотонические средства. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов (например, адреномиметиков), под влиянием которых на ЭКГ будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений. На фоне сердечных гликозидов при усилении сердечных сокращений отмечается урежение последних.

26.05.2015

Диабет-Гипертония.RU — популярно о болезнях.

Усиление систолы сердечными гликозидами обусловлено

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды в природе содержатся в 45 видах лекарственных растений и в кожном яде некоторых амфибий.

Современная фармакология в качестве сердечных гликозидов использует препараты наперстянки (дигитоксин, дигоксин, ацетилдигитоксин, целанид, лантозид), строфанта Комбе (строфантин К), ландыша ( коргликон, настойка ландыша), горицвета (настой травы горицвета, экстракт горицвета сухой).

Механизм действия гликозидов:

  • действуют избирательно на миокард, вызывая:
    • усиление сердечных сокращений (положительный инотропный эффект);
    • урежение частоты сердцебиений (отрицательный хронотропный эффект);
    • уменьшение проводимости (отрицательный дромотропный эффект, укорочение интервала PQ).

      Действие сердечных гликозидов

  • в высоких дозах гликозиды повышают возбудимость всех элементов проводящей системы сердца, за исключением синусового узла (положительный батмотропный эффект).

Положительный инотропный эффект гликозидов проявляется в условиях сердечной недостаточности (снижение сократимости миокарда приводит к ограничению удельного объема):

  • увеличивается ударный и минутный объем (не сопровождается повышенным потреблением кислорода миокардом);
  • снижается венозное давление и ОЦК;
  • повышается (нормализуется) АД;
  • улучшается кровоснабжение миокарда.

Действие сердечных гликозидов:

  • на коронарное кровообращение выраженного влияния не оказывают (в некоторых случаях у больных ИБС могут провоцировать приступы стенокардии);
  • при сердечной недостаточности увеличивают диурез, что связано с улучшением гемодинамики и частично угнетающим влиянием на реабсорбцию ионов натрия и хлора в почечных канальцах;
  • на гладкую мускулатуру внутренних органов умеренно выраженное стимулирующее действие, повышая моторику кишечника, тонус желчного пузыря, матки, бронхов;
  • на ЦНС в терапевтических дозах оказывают успокаивающее влияние, при интоксикации — перевозбуждение ЦНС (бессонница, галюцинации и проч.).

Фармакокинетика сердечных гликозидов (во многом зависит от степени полярности препаратов):

  • высокополярные препараты (строфантин К, коргликон) плохо всасываются в ЖКТ, почти не связываются с альбуминами плазмы крови, незначительно метаболизируются в печени, выводятся через почки в неизмененном виде;
  • менее полярные (дигоксин) лучше всасываются в ЖКТ (60-85%) на 20-25% связываются с альбуминами; 20% подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, 30% выводится с мочой в неизмененном виде;
  • наименее полярные (дигитоксин) практически полностью всасываются в ЖКТ (90-100%), на 90% связываются с альбуминами, 20-30% экскретируется с желчью в неизменном виде и затем вновь реабсорбируется из кишечника в кровь, в значительнымх количествах дигитоксин метаболизируется в печени, выделяется с мочой и 25% с калом в виде неактивных метаболитов.

  • сердечные гликозиды практически равномерно распределяются в организме (несколько больше концентрируется в поджелудочной железе, стенке кишечника, печени и почках), в миокарде — 1% от принятой дозы;
  • при систематическом потреблении сердечные гликозиды кумулируются (наиболее выраженный эффект кумуляции наблюдается у дигитоксина, наименее — у строфантина К и коргликона).

Показания к назначению сердечных гликозидов:

  • сердечная недостаточность, связанная с перегрузкой сердца (АГ, клапанные пороки сердца, атеросклеротический кардиосклероз);
  • при кардиомиопатиях, миокардитах, аортальной недостаточности, тиреотоксикозе, легочном сердце сердечные гликозиды малоэффективны;
  • пароксизмальная предсердная и узловая АВ-тахикардия;
  • высокую эффективность сердечные гликозиды показывают при лечении тахисистолической форме мерцания или трепетания предсердий;
  • при мерцательной аритмии уменьшают частоту сокращений желудочков и устраняют дефицит пульса;
  • при трепетании предсердий сердечные гликозиды применяют для перевода трепетания в мерцательную аритмию с целью усиления АВ-блокады, урежения сокращений желудочков и восстановлении нормального синусового ритма;
  • умеренной эффективностью сердечные гликозиды (применяются в сниженных дозах) обладают при острой левожелудочковой недостаточности разной степени в острый период ИМ (противопоказаны при кардиогенном шоке);
  • положительный эффект гликозиды оказывают при стенокардии, развившейся на фоне сердечной недостаточности и кардиомегалии;
  • при отсутствии сердечной недостаточности сердечные гликозиды могут усугублять проявления стенокардии, провоцируя ее приступы.

Противопоказания:

  • интоксикация препаратами данной группы (абсолютное противопоказание);
  • идиопатический субаортальный стеноз (усиление сердечных сокращений увеличивает степень нарушения оттока крови из левого желудочка);
  • АВ-блокада II степени особенно на фоне приступов Морганьи-Адамса-Стокса (из-за высокого риска развития полной поперечной блокады);
  • синдром WPW;
  • нестабильная стенокардия;
  • острый инфекционный миокардит.

Сердечные гликозиды следует с осторожностью назначать в период беременности и лактации, поскольку они довольно легко проникают через плацентарный барьер и выделяются с молоком матери.

Побочные явления сердечных гликозидов:

  • сердечные проявления токсического действия:
    • фибрилляция желудочков;
    • желудочковые и предсердные экстрасистолии;
    • АВ-блокада;
    • непароксизмальная суправентрикулярная тахикардия с АВ-блокадой;
    • синусовая аритмия;
    • синоатриальная блокада;
    • тахикардии из АВ-соединения;
    • политопная желудочковая тахикардия;
    • ЭКГ-признаки интоксикации: синусовая брадикардия, АВ-диссоциация, желудочковые аритмии, суправентрикулярные аритмии с АВ-блокадой.

  • внесердечные проявления токсического действия:
    • со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
    • со стороны ЦНС: ухудшение остроты зрения, изменения цветоощущения, скотома, невралгии, головные боли, бессонница, галлюцинации, делириозный синдром;
    • редко при длительной терапии — гинекомастия, кожные аллергические реакции, иммунная тромбоцитопения.

Интоксикция развивается по причине передозировки. Чувствительность к сердечным гликозидам возрастает при кардиомиопатиях, гипоксии миокарда, алкалозе, гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциеми, а также при комбинированной терапии с некоторыми препаратами.

В случае развития интоксикации сердечные гликозиды отменяют.

Ухудшают всасывание сердечных гликозидов адсорбирующие, антацидные, вяжущие, слабительные препараты, холиномиметики и некоторые антибиотики.

Усиливают всасывание сердечных гликозидов спирт этиловый, хинидин, фуросемид, цитостатики, спазмолитики.

 

В начало страницы

ВНИМАНИЕ!

Информация, представленная сайте DIABET-GIPERTONIA.RU носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!

В начало страницы

Источник: ekoshka.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.