Нейротрофические препараты


Нейропротекторы – группа фармацевтических средств, защищающих клетки нервной системы от воздействия негативных факторов. Они помогают быстро адаптироваться мозговым структурам к патологическим изменениям, происходящим в организме при инсульте, ЧМТ, неврологических болезнях. Нейропротекция позволяет сохранить строение и функции нейронов. Под воздействием нейропротекторных препаратов нормализуется метаболизм в головном мозге, и улучшается энергоснабжение нервных клеток. Специалисты-неврологи стали активно назначать больным эти препараты с конца прошлого века.

Нейропротекторы — это цитопротекторные лекарства, действие которых обеспечивается коррекцией мембраностабилизирующего, метаболического и медиаторного баланса. Нейропротекторным действием обладает любое вещество, защищающее нейроны от гибели.

По механизму действия выделяют следующие группы нейропротекторов:

  • Ноотропы,
  • Антиоксидантные средства,
  • Сосудистые препараты,
  • Медикаменты комбинированного действия,
  • Адаптогенные средства.

Нейропротекторы или церебропротекторы представляют собой лекарства, купирующие или ограничивающие повреждение ткани мозга, причиной которого стала остро возникшая гипоксия и ишемия. В результате ишемического процесса гибнут клетки, возникают гипоксические, метаболические и микроциркуляторные изменения во всех органах и тканях, вплоть до развития полиорганной недостаточности. Для предотвращения повреждения нейронов при ишемии применяют нейропротекторы. Они улучшают метаболизм, уменьшают процессы окисления, повышают антиоксидантную защиту, улучшают гемодинамику. Нейропротекторы позволяют предупредить повреждение нервной ткани при частой смене климата, после нейроэмоционального стресса и перенапряжения. Благодаря этому они применяются не только с лечебной, но и с профилактической целью.

Для лечения детей используется огромное количество нейропротекторов с разными механизмами действия в дозировке, соответствующей возрасту и массе тела. К ним относятся типичные ноотропы — «Пирацетам», витамины — «Нейробион», нейропептиды — «Семакс», «Церебролизин».

Таки препараты повышают резистентность нервных клеток к агрессивному воздействию травматических факторов, интоксикации, гипоксии. Эти лекарства обладают психостимулирующим и седативным действием, уменьшают чувство разбитости и подавленности, устраняют проявления астенического синдрома. Нейропротекторы воздействуют на высшую нервную деятельность, восприятие информации, активизируют интеллектуальные функции. Мнемотропный эффект заключается в улучшении памяти и обучаемости, адаптогенный — в повышении способности организма противостоять вредным воздействиям окружающей среды.


Под влиянием нейротропных средств улучшается кровоснабжение мозга, уменьшаются головные боли и головокружения, исчезают прочие вегетативные нарушения. У больных появляется ясность сознания и повышается уровень бодрствования. Эти лекарственные средства не вызывают привыкания и психомоторного возбуждения.

Ноотропные препараты

5468468648

Ноотропы — препараты, стимулирующие метаболизм в нервной ткани и устраняющие нервно-психические расстройства. Они омолаживают организм, продлевают жизнь, активируют процесс обучения и ускоряют запоминание. Термин «ноотропный» в переводе с древнегреческого языка дословно означает «изменяю разум».

  • «Пирацетам» — самый известный представитель ноотропных препаратов, широко применяемый в современной традиционной медицине для лечения психоневрологических заболеваний. Он повышает концентрацию АТФ в мозге, стимулирует синтез РНК и липидов в клетках. «Пирацетам» назначают больным в период реабилитации после острой ишемии мозга. Препарат является первым ноотропом, который синтезировали в Бельгии в прошлом веке. Учеными было установлено, что это лекарство значительно повышает умственную работоспособность и восприятие информации.

  • «Церебролизин» представляет собой гидролизат, полученный из головного мозга молодых свиней. Это частично разрушенный сывороточный протеин, обогащенный аминопептидами. Благодаря низкой молекулярной массе «Церебролизин» быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, достигает клеток мозга и оказывает свое терапевтическое действие. Это лекарство природного происхождения, благодаря чему оно не имеет противопоказаний и редко вызывает побочные эффекты.
  • «Семакс» – синтетический нейропептидный комплекс, оказывающий выраженное ноотропное действие. Он является аналогом фрагмента адренокортикотропного гормона, но не обладает гормональной активностью и не влияет на работу надпочечников. «Семакс» адаптирует работу мозга и способствует формированию устойчивости к стрессорным повреждениям, гипоксии и ишемии. Это лекарство является также антиоксидантом, антигипоксантом и ангиопротектором.
  • «Цераксон» назначают больным, перенесшим инсульт. Он восстанавливает поврежденные мембраны нервных клеток и предотвращает их дальнейшую гибель. Больным с ЧМТ препарат позволяет быстро выйти из посттравматической комы, уменьшает интенсивность неврологических симптомов и длительность реабилитационного периода. У пациентов после активной терапии препаратом исчезают такие клинические признаки, как безынициативность, ухудшение памяти, трудности в процессе самообслуживания, повышается общий уровень сознания.

  • «Пикамилон» — препарат, под воздействием которого улучшается мозговое кровообращение, активизируется метаболизм в ткани головного мозга. Лекарство обладает свойствами антигипоксанта, антиоксиданта, антиагреганта и транквилизатора одновременно. При этом не происходит угнетение ЦНС, не возникают сонливость и вялость. «Пикамилон» устраняет симптомы переутомления и психоэмоциональных перегрузок.

Антиоксиданты

546886464

Антиоксиданты — препараты, нейтрализующие патогенное воздействие свободных радикалов. После лечения клетки организма обновляются и оздоравливаются. Антигипоксанты улучшают утилизацию циркулирующего в организме кислорода и повышают устойчивость клеток к гипоксии. Они предотвращают, уменьшают и ликвидируют проявления кислородного дефицита, поддерживая энергетический обмен на оптимальном уровне.

Список препаратов-нейропротекторов с антиоксидантным действием:

  1. «Мексидол» эффективен в борьбе с гипоксией, ишемией, судорогами. Препарат повышает устойчивость организма к стрессу, стимулирует его адаптационные возможности к повреждающему воздействию окружающей среды. Это лекарство включают в комплексное лечение дисциркуляторных изменений, происходящих в мозге. Под воздействием «Мексидола» улучшаются процессы восприятия и воспроизводства информации, особенно у пожилых лиц, уменьшается алкогольная интоксикация организма.

  2. «Эмоксипин» повышает активность антиоксидантных ферментов, уменьшает образование простагландинов, препятствует тромбоагрегации. «Эмоксипин» назначают больным с признаками острой мозговой и коронарной недостаточности, глаукомы, внутриглазных кровоизлияний, диабетической ретинопатии.
  3. «Глицин» — аминокислота, являющаяся естественным метаболитом мозга и влияющая на функциональное состояние его специализированных систем и неспецифических структур. Это нейромедиатор, регулирующий обменные процессы в ЦНС. Под воздействием препарата снижается психоэмоциональное напряжение, улучшается работа мозга, уменьшается выраженность астении и патологическая зависимость от алкоголя. «Глицин» оказывает антистрессовое и седативное действие.
  4. «Глутаминовая кислота» — препарат, стимулирующий процессы восстановления в организме, нормализующий метаболизм и передачу нервных импульсов. Он увеличивает устойчивость клеток мозга к гипоксии и защищает организм от токсического воздействия отравляющих веществ, алкоголя, некоторых лекарственных препаратов. Лекарство назначают больным с шизофренией, эпилепсией, психозами, бессонницей, энцефалитом и менингитом. «Глутаминовая кислота» входит в комплексную терапию детского церебрального паралича, полиомиелита, болезни Дауна.

  5. «Компламин» — нейротропное лекарство, улучшающее кровоснабжение мозга, способствующее притоку насыщенной кислородом крови к мозговой ткани, подавляющее агрегацию тромбоцитов. «Компламин» является непрямым антиоксидантом, который активирует липидный и углеводный обмены, обладает гепатопротекторным эффектом.

Сосудистые препараты

758674587684756874888

Классификация наиболее применяемых сосудистых препаратов: антикоагулянты, антиагреганты, вазодилататоры, блокаторы кальциевых каналов.

  • Антикоагулянты: «Гепарин», «Синкумарин», «Варфарин», «Фенилин». Эти препараты является антикоагулянтами, которые нарушают биосинтез факторов свертывания крови и ингибируют их свойства.
  • Антиагрегантным действием обладает «Ацетилсалициловая кислота». Она инактивирует фермент циклооксигеназу и снижает агрегацию тромбоцитов. Кроме того, у данного препарата имеются непрямые антикоагуляционные свойства, реализуемые путем угнетения факторов свертывания крови. «Ацетилсалициловую кислоту» назначают с профилактической целью лицам с нарушениями мозгового кровообращения, перенесшим инсульт и инфаркт миокарда. «Плавикс» и «Тиклид» являются аналогами «Аспирина». Их назначают в тех случаях, когда их «Ацетилсалициловая кислота» неэффективна или противопоказана.

  • «Циннаризин» улучшает текучесть крови, увеличивает устойчивость мышечных волокон к гипоксии, повышает пластичность эритроцитов. Под его воздействием сосуды головного мозга расширяются, улучшается мозговой кровоток, активизируется биоэлектрическая способность нервных клеток. «Циннаризин» обладает спазмолитическим и противогистаминным действием, уменьшает реакцию на некоторые сосудосуживающие вещества, снижает возбудимость вестибулярного аппарата, при этом не влияя на артериальное давление и частоту сокращений сердца. Он снимает спазмы кровеносных сосудов и сокращает цереброастенические проявления: шум в ушах и сильную головную боль. Назначают медикамент больным с ишемическим инсультом, энцефалопатией, болезнью Меньера, деменцией, амнезией и прочими патологиями, сопровождающимися головокружением и головной болью.
  • «Винпоцетин» — полусинтетический вазодилататор, устраняющий гипоксию и повышающий устойчивость нейронов к дефициту кислорода. Он снижает агрегацию тромбоцитов, увеличивает церебральный кровоток, преимущественно в ишемизированных участках мозга. «Винпоцетин» и «Циннаризин» являются антигипоксантами непрямого действия. Их терапевтический эффект обусловлен переводом организма на более низкий уровень функционирования, позволяющий выполнять полноценную физическую и умственную работу. Противогипоксическое действие этих препаратов считается опосредованным.

  • «Трентал» расширяет сосуды, улучшает микроциркуляцию и церебральный кровоток, обеспечивает клетки мозга необходимым питанием, активизирует обменные процессы. Он эффективен при остеохондрозе шейного отдела позвоночника и прочих заболеваниях, сопровождающихся значительным ухудшением локального кровотока. Основное действующее вещество препарат вызывает расслабление гладкой мышечной стенки сосудов, увеличивает их диаметр, улучшает эластичность стенок эритроцитов, благодаря чему они спокойно проходят через сосуды микроциркуляторного русла. Препарат расширяет преимущественно сосуды сердца и структур головного мозга.

Препараты с комбинированным действием

Нейропротекторные препараты комбинированного действия обладают метаболическими и вазоактивными свойствами, которые обеспечивают быстрый и наилучший терапевтический эффект при лечении низкими дозами активных веществ.

54684486468468

  1. «Тиоцетам» обладает взамопотенциирующим действием «Пирацетама» и «Тиотриазолина». Наряду с церебропротекторными и ноотропными свойствами, лекарство обладает антигипоксическим, кардиопротекторным, гепатопротекторным, иммуномодулирующим эффектами. «Тиоцетам» назначают пациентам, страдающим заболеваниями головного мозга, сердца и сосудов, печени, вирусными инфекциями.

  2. «Фезам» — препарат, расширяющий кровеносные сосуды, улучшающий усвоение организмом кислорода, способствующий повышению его устойчивости к кислородной недостаточности. В состав лекарства входят два компонента «Пирацетам» и «Циннаризин». Они являются нейропротекторными средствами и повышают устойчивость нервных клеток к гипоксии. «Фезам» ускоряет белковый обмен и утилизацию глюкозы клетками, улучшает межнейронную передачу в ЦНС и стимулирует кровоснабжение ишемизированных участков мозга. Астенический, интоксикационный и психоорганический синдромы, нарушение мышления, памяти и настроения — показания для использования «Фезама».

Адаптогены

546848468

К адаптогенам относятся средства растительного происхождения, обладающие нейротропным эффектом. Наиболее распространенными среди них являются: настойка элеутерококка, женьшеня, китайского лимонника. Они предназначены для борьбы с повышенной утомляемостью, стрессами, анорексией, гипофункцией половых желез. Применяют адаптогены для облегчения акклиматизации, профилактики простудных заболеваний, ускорения выздоровления после острых заболеваний.

  • «Жидкий экстракт элеутерококка» — фитопрепарат, оказывающий общетонизирующее действие на организм человека. Это БАД, для изготовления которого используют корни одноименного растения. Нейропротектор стимулирует иммунитет и адаптационные возможности организма. Под воздействием препарата уменьшается сонливость, ускоряется метаболизм, улучшается аппетит, снижается риск развития онкозаболеваний.

  • «Настойка женьшеня» имеет растительное происхождение и оказывает положительное влияние на обмен веществ в организме. Препарат стимулирует работу сосудистой и нервной систем человека. Его применяют в составе общеукрепляющей терапии у ослабленных больных. «Настойка женьшеня» является метаболическим, противорвотным и биостимулирующим средством, которое помогает адаптироваться организму при атипичных нагрузках, повышает давление, снижает уровень сахара в крови.
  • «Настойка китайского лимонника» является распространенным средством, позволяющим избавиться от сонливости, быстрой утомляемости и надолго зарядиться энергией. Это средство восстанавливает состояние после депрессии, обеспечивает прилив физических сил, отлично тонизирует, обладает освежающим и стимулирующим действием.

Источник: sosudinfo.ru

Нейропротекция

Этот термин часто встречается в медицинских публикациях, СМИ, в рекламе лекарственных препаратов. Возможности нейропротекции заложены в самой природе мозга, в генах, на уровне регуляторных нейропептидов. Суть нейропротекции состоит в том, что лечебный процесс способствует не только защите пострадавшей группы нейронов, но и обеспечивает ее дальнейшее функционирование. Для медицины важен вопрос — существуют ли адекватное фармакологическоое воздействие, способное запускать эти природные механизмы и поддерживать их на необходимом уровне? В этой связи, поиск, создание и апробация новых фармацевтических средств являются и будут являтся одним из наиболее важных направлений современной фармакологии.

Очевидно, что поиск новых нейропротекторов представляет собой сложный процесс, требующий объединенных усилий врачей, биологов, фармакологов на всех этапах. В этом отношении особого внимания заслуживают препараты пептидной природы. Несмотря на их разнообразие, их объединяет ряд общих характеристик: низкая дозировка, отсутствие выраженных токсических эффектов, мягкость и длительность воздействия. В целом, можно утверждать, что система пептидов организма (Королева С. В., Ашмарин И. П., 2006), сформированная миллионами лет эволюции, обеспечивает многоуровневую регуляцию всех функций, в том числе и процессов, приводящих в конечном итоге к нейропротекторному эффекту. В информационном плане именно пептиды являются универсальным языком, понятным и естественным для живых организмов как на системном уровне, так и на клеточном уровне.
Одним из примеров успешной разработки, основанной на перечисленных выше принципах, является Кортексин — препарат, эффективность которого доказана на всех возможных уровнях исследования: клиническом, биологическом, клеточном, генетическом и молекулярном. 

Нейротрофические препараты

По данным МРТ в правой височной области головного мозга определяется очаг поражения, объем которого отчетливо нарастает к 3 суткам. При таком поражении на 28 сутки обычно наблюдается формирование глиального рубца и постинсультных кист. При применении Кортексина, когда пациент с ишемическим инсультом начинает получать препарат с первых часов заболевания, наряду с заметным улучшением общего самочувствия, клинической и неврологической картины, объем очага поражения мозга к 28 суткам уменьшается на 40%. Это наблюдение иллюстрирует яркий эффект нейропротекторного действия Кортексина (Скоромец А.А., Скворцова В.И. и др., 2008).

Нейротрофические препараты

Мониторинг неврологических показателей в ходе терапии Кортексином демонстрирует достоверное снижение неврологического дефицита к 11 суткам после возникновения ишемического инсульта (шкала Рэнкина), причем для инсульта с корковой локализацией очага отмечается более благоприятная динамика (* p < 0,05  по сравнению с группой плацебо) (Скоромец А.А., Скворцова В.И. и др., 2008).

Инсульт, черепно-мозговая травма, возрастные и приобретенные нейродегенеративные заболевания имеют различные причины возникновения и  клиническую картину, но сопутствующая им гибель нервных клеток происходит вследствие патологических каскадных процессов, имеющих сходные молекулярные механизмы. Ключевым из них является эксайтотоксичность, вызванная чрезмерной активацией глутаматных рецепторов, и последующим входом ионов кальция в клетку. Избыток кальция запускает процессы, ведущие к гибели клеток по пути некроза или апоптоза.

Нейротрофические препараты

Терминология: Ишемия — Недостаточное кровоснабжение какого-либо органа или участка ткани, вызванное закупоркой или сужением соответствующей артерии; АТФ — Аденозинтрифосфат — нуклеотид, играет исключительно важную роль в обмене энергии и веществ в организмах; в первую очередь соединение известно как универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах. Деполяризация клеточной мембраны — изменение электрического потенциала на мембране клетки; Глутамат — аминокислота, основной возбуждающий нейромедиатор. Связывание глутамата со специфическими рецепторами нейронов приводит к возбуждению нейронов. NMDA и AMPA глутаматные рецепторы — рецепторы, обеспечивающие проведение возбуждающего имульса нейронами при связывании глутамата; Каспазы, NO-синтазы  — внутриклеточные ферменты, вовлеченные в процессы гибели клеток и развития окислительного стресса.

Нейропротекторное противоапоптозное действие

Кортексин® является нейропротектором, который обладает терапевтическим воздействием, начиная с первых часов после  ишемического поражения мозга. Это означает, что основной его мишенью является зона пенумбры — участок нервной ткани, окружающей очаг поражения, испытывающей кислородное и энергетическое голодание, но временно, до 6 часов, остающейся живой. От исхода этого процесса зависит возможность последующего восстановления нервных функций, жизнь и смерть больного. Кортексин® оказывает воздействие на все звенья патологической цепи молекулярных событий, приводящих к гибели нейронов. Показано, что Кортексин® снижает уровень апоптоза нейронов (программируемой клеточной смерти), вызванного избыточным накоплением глутамата (Pinelis et al., 2008).

Нейротрофические препараты

Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором нервной системы. При инсульте происходит избыточное высвобождение глутамата, приводящее к запуску каскада процессов, лежащих в основе гибели нейронов. В культуре нервной ткани введение в среду глутамата также приводит к гибели нейронов. Если одновременно с глутаматом вводится вещество, обладающее нейропротекторным эффектом, то гибель нейронов снижается. На данном рисунке представлены результаты исследования нейропротекторных свойств Кортексина® in vitro: при одновременном введении с глутаматом Кортексин® оказывает выраженный нейропротекторный эффект в нанограммовом диапазоне концентраций (* p < 0,05 по сравнению с группой контроля) (Гранстрем О.К. и др., 2008).

Восстановление синтеза АТФ

Аденозинтрифосфат (сокр. АТФ) — нуклеотид, играющий исключительно важную роль в обмене энергии и веществ в организмах, универсальный источник энергии для всех клеток организма. Падение содержания АТФ в клетках мозга является центральным звеном всех патологических процессов, протекающих на фоне ишемии мозга. Снижение синтеза и увеличение расхода АТФ показано сразу после начала ишемизации нервной ткани (Сорокина и др., 2007). Недавние исследования продемонстрировали, что Кортексин® способен восстанавливать содержание АТФ в нейронах.

Нейротрофические препараты

Исследование продемонстрировало способность Кортексина® запускать процессы естественного восстановления АТФ в митохондриях нервных клеток. Поскольку падение уровня АТФ является одной из основных причин, приводящих к гибели нервных клеток при инсульте, восстановление этого показателя под действием Кортексина® объясняет его клиническую эффективность (Гранстрем О.К. и др., 2008).

Подавление отсроченной кальциевой дисрегуляции (ОКД)

При ишемии мозга и инсульте происходит активное проникновение ионов кальция в нейроны, что приводит к необратимому повышению их концентрации в клетке и последующему нарушению функционирования митохондрий, сопряженным с падением митохондриального потенциала (ΔΨm) (Ходоров и др., 2001; Krieger C. & Duchen M.R., 2002). Как правило, клетки, в которых происходит коллапс ΔΨm, после отмены глутамата не восстанавливают исходный потенциал и, в конечном итоге, погибают — наступает так называемая отсроченная кальциевая дисрегуляция (ОКД) (De Wied D., 1997; Сорокина Е. Г. и др., 2007).

Нейротрофические препараты

Исследования митохондрильного потенциала (ΔΨm) методом флуоресцентной микроскопии демонстрируют, что Кортексин значительно замедляет развитие отсроченной кальциевой дисрегуляции при действии глутамата. Представленная на рисунке запись митохондриальных потенциалов нейронов свидетельствует о сберегающем, защитном действии Кортексина® за счет отсрочки наступления кальциевой дисрегуляции.Таким образом, доказано, что применение Кортексина® способно расширять терапевтическое окно при ишемическом поражении нервной ткани (Отчет об изучении нейропротекторных эффектов Кортексина®, ГУ Научный Центр Здоровья детей РАМН, Москва, 2008).

Нейротрофическое действие

Пептиды Кортексина®  оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки. Основные механизмы этого влияния базируются на изменении работы генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов таких, как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF).

Стимуляция роста нейритов в  культуре головного мозга эмбриона цыпленка. В культуре нервной ткани рост нейритов (отростоков нервной клетки, по которому нервные импульсы идут от тела клетки  к  органам и другим нервным клеткам)  происходит только в присутствии нейротрофических факторов.  В этом тесте проба с Кортексином®  позволяет определить степень его нейротрофического воздействия: на правой микро-фотографии все поле вокруг островка нервной ткани занято развлетвленной сетью нейритов, в то время как, в контроле (левая микро-фотография) рост нейрональных отростков практически не наблюдается (на фотографиях приведены результы тестирования серии препарата. Подобное тестирование регулярно осуществляется в аналитической лаборатории научно-исследовательского центра  ГК «ГЕРОФАРМ».

Таким образом, многочисленные независимые исследования убедительно демонстрируют наличие у Кортексина®  множественных эффектов, затрагивающих каскадную регуляцию апоптоза, экспрессию нейтрофических факторов, энергетическое обеспечение нервной клетки и митохондриальный потенциал, функционирование рецепторов глутамата и регулирование концентрации ионов кальция в клетке, что в комплексе обеспечивает нейропротекторное и нейротрофическое действие препарата, а, в итоге, высокую эффективность лечения и улучшение качества жизни пациента.

Конкретные результаты клинического опыта отечественной медицины применения Кортексина®  более подробно отражены в разделе Научные публикации

Литература:

  1. Герасимова М. М., Петушков А. Ю. / Влияние Кортексина на цитокиновый обмен при пояснично-крестцовых радикулопатиях. // Нейроиммунология. — 2004. — том II. — № 2. — С. 26.

  2. Гранстрем О.К., Сорокина Е.Г., Сторожевых Т.П., Штучная Г.В., Пинелис В.Г., Дьяконов М.М. / Последние новости о Кортексине (нейропротекция на молекулярном уровне). // Terra Medica Nova. — №5. — 2008. — С. 40-44.
  3. Королева С. В., Ашмарин И. П. / Разработка и применение экспертной системы анализа функционального континуума регуляторных пептидов» // Биоорганическая химия. — 2006. — Т. 32. — № 3 — С. 249–257.
  4. Скоромец А. А., Стаховская Л. В., Белкин А. А., Шеховцова К. В., Кербиков О. Б., Буренчев Д. В., Гаврилова О. В., Скворцова В. И. / Новые возможности нейропротекции в лечении ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. 2008. — Т. 22. — С.32–38.
  5. Сорокина Е. Г., Реутов В. П., Сенилова Я. Е., Ходоров Б.И., Пинелис В. Г. / Изменение содержания АТФ в зернистых клетках мозжечка при гиперстимуляции глутаматных рецепторов: возможное участие NO и нитритных ионов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 2007. — № 4. — С. 419- 422.
  6. Ходоров Б.И., Сторожевых Т. П., Сурин А. М., Сорокина Е. Г., Юравичус А. И., Бородин А. В., Винская Н. П., Хаспеков Л. Г., Пинелис В. Г. / Митохондриальная деполяризация играет доминирующую роль в механизме нарушения нейронального кальциевого гомеостаза, вызванного глутаматом // Биол. мембраны. — 2001. — Т. 18, N 6. — С. 421–432.
  7. De Wied D. / Neuropeptides in learning and memory processes. // Behav. Brain. Res. — 1997. — Vol. 83. — P. 83–90.
  8. Krieger C. and Duchen MR. / Mitochondria, Ca2+ and neurodegenerative disease. // Eur. J. Pharmacol. — 2002. — Vol. 447. — P. 177–188.
  9. O’Collins VE., Macleod MR., Donnan GA., Horky LL.,. van der Worp BH, and Howells DW. «1,026 Experimental Treatments in Acute Stroke» // Annals of Neurology. — 2006. — 59:467–477.
  10. Pinelis V. G., Storozhevykh T. P., Surin A. M., Senilova Ya.E., Persiyantzeva N. F., Tukhmatova G. R., Andreeva L. A., Myasoedov N. F., Granstrem O. «Neuroprotective effects of cortagen, cortexin and semax on glutamate neurotoxicity» / 30th European Peptide Symposium (30EPS), Helsinki, 30 August — 5 September 2008.

Источник: geropharm.ru

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ НАУЧНЫЙ ОБЗОР /SCIENTIFIC REVIEW/

УДК 615.214.2 (075.8)

ЕВТУШЕНКО И.С.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, кафедра клинической фармакологии, клинической фармации и фармакотерапии

НООТРОПЫ И НЕЙРОПРОТЕКТОРЫ В СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ НЕЙРОФАРМАКОЛОГИИ

Резюме. В статье обосновываются современные механизмы нейротрофичности, нейропротекции, нейропластичности и их взаимосвязь с нейрогенезом. Впервые в литературе обосновывается применение ноотропных препаратов при различных функционально-органических заболеваниях мозга у взрослых и детей. Представлена современная классификация ноотропных препаратов и нейропротекторов с механизмами нейропластичности. Рассматриваются нейрофармакологические механизмы первичной и вторичной нейропротекции. Обосновывается отличие апоптоза от аноикиса и их роль в нейрогенезе. Ключевые слова: ноотропы, нейропротекторы, цереброваскулярные заболевания, нейрофармакология.

Применение ноотропов и нейропротекторов, особенно в практической психоневрологии, крайне актуально. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2010), в мире ежегодно происходит 7 млн инсультов (выжившие же больные нуждаются в приеме подобных средств); в связи с ростом продолжительности жизни 157 млн человек страдают сосудистой деменцией; закрытые черепно-мозговые травмы достигли 2 млн в год; за последние 5 лет на 17 % увеличилось количество нейродегенеративных заболеваний; после тяжелых форм нейроинфекций формируется психоневрологический дефицит (до 45 % случаев); ежегодно в мире рождается около 78 млн детей с патологией центральной нервной системы (ЦНС), что нередко оканчивается в первые годы жизни психоречемоторной задержкой и слабоумием. Европа тратит 75 млрд евро ежегодно на лечение нарушений когнитивных функций [16, 17].

В 2010 г. в Украине было зафиксировано 3 186 686 человек с разными формами цереброваскулярных заболеваний и сосудистых поражений мозга. И их число опережает подобные показатели в развитых странах мира.

Без сомнения, необходимость применения ноотропных средств (и их производных) как в детской, так и во взрослой клинической практике очевидна [2, 3, 11].

К ноотропам относят лекарственные средства, способные оказывать прямое активирующее влияние на процессы обучения, память, умственную деятельность, повышать устойчивость мозга к любому агрессивному воздействию и улучшать качество коммуникационной жизни больных (ВОЗ, 1991). Более емкие в плане ноотропности, воздействия на нейрон и глию представлены тремя механизмами:

Адрес для переписки:

Евтушенко Ирина Станиславовна 83003, г. Донецк, пр. Ильича, 16 Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Кафедра клинической фармакологии, клинической фармации

и фармакотерапии

E-mail: irina [email protected]

© Евтушенко И.С., 2013

© «Международный неврологический журнал», 2013 © Заславский А.Ю., 2013

— нейротрофичность — естественный процесс, подразумевающий пролиферацию клеток и их миграцию, диффференцировку, выживание;

— нейропротекция — это индуцированный механизм, противодействующий повреждающим факторам;

— нейропластичность — процесс постоянной регенерации в случае естественного или патологического повреждения.

Ноотропные функции осуществляются различными механизмами мозговой деятельности. В человеке заложен природный механизм, осуществляющий данную функцию и происходящий при помощи нейротроп-ности, нейротрофики, нейропластичности, включая механизмы санации [1, 5, 6].

Вариантом нейропластичности является следующий пример: как известно, пациенты с врожденной слепотой обладают повышенной слуховой пространственной ориентировкой вследствие дополнительной активизации участков зрительной коры при звуковой стимуляции. В то же время у пациентов с врожденной глухотой при раздражении зрительного анализатора активизируется слуховая зона коры. Как у слепых, так и у глухих больных отмечается повышенная тактильная чувствительность с возбуждением соответственно зрительной или слуховой коры при выполнении соматосенсорных заданий. Подобные сведения могут помочь прогнозировать успех применения сенсорных имплантатов. Эффективным оказалось использование кохлеарных имплантатов у глухих пациентов с развитой перекрестно-модальной нейропластичностью. Размеры левой височной доли могут служить анатомическим маркером левополушарной специализации для языковых способностей. Величина медиально-височных структур может коррелировать со способностью узнавания лиц, а перивентрикулярная область отвечает за пространственное ориентирование. Не исключено, что после перенесенной перивентрикулярной ишемии эта функция страдает у ряда больных, особенно у детей [8].

Апоптоз — активный процесс, находящийся под жестким генетическим контролем и требующий затраты АТФ; обычно, но не всегда процесс связан с активацией каспаз. Как правило, протекает без воспаления [10, 18].

Повреждение клетки происходит за счет двух основных путей: апоптоза и аноикиса.

Апоптоз:

1. Внутренняя генетическая (природная) активация (в основном через митохондрии), вызываемая повышением внутриклеточного кальция, реактивных молекул кислорода, глутамата и т.д.

2. Внешняя активация (связывание с рецепторами клеточной смерти), например, TNF-a соединяется с Fas-рецептором [19].

Оба пути прямо или косвенно ведут к активации каспаз иерархической группы, из них как минимум 14 цистеинзависимых и аспартатспецифических протеаз.

Аноикис — процесс, подобный апоптозу, но вызываемый аномальным патологическим воздействием

на клетку-матрикс. В организме эти «повреждения» клетки могут протекать одновременно (некроз, апоптоз, аноикис).

Вот почему лечебная тактика при том же остром инсульте направлена на ряд динамических процессов, сопровождающих инсульт: реперфузию, нейропротек-цию, нейротрофику, восстановление и профилактику.

Нейротрофичность, нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез — фундаментальные биологические процессы, постоянно протекающие в нервной системе [2, 7].

Множество различных этиологических факторов вызывает общие патофизиологические механизмы, которые способны депрессировать указанные базисные процессы, что приводит к развитию разнообразных неврологических заболеваний, протекающих остро, хронически и крайне медленно [4].

Нарушения когнитивных и ассоциативных функций в условиях церебральных патологий протекают на фоне выраженных структурных изменений тканей мозга и вследствие угнетения процессов биоэнергетики, развития глутаматной эксайтотоксичности, гиперпродукции активных форм кислорода (АФК), снижения активности антиоксидантных систем, активации апоптоза.

Пусковым звеном ишемической гибели нейронов является энергетический дефицит, инициирующий глутамат-кальциевый каскад — высвобождение возбуждающих аминоацидергических нейротрансмит-теров — аспартата и глутамата и внутриклеточное накопление ионов Са2+.

Концепция нейропротекции позволяет выделить два основных направления. Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток — реакций глутамат-кальциевого каскада (антагонисты NMDA- и AMPA-рецепторов и блокаторы кальциевых каналов: ремацемид, рилутек, боризол, нимотоп и т.д.)). Осуществление первичной нейропротекции крайне затруднительно, поскольку она носит селективный характер и необходимо определить, какие именно рецепторы задействованы [5].

Вторичная нейропротекция направлена на уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии — на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение оксидативного стресса, нормализацию нейрометаболических процессов, ингибирование апоптоза, уменьшение когнитивного дефицита: антиоксиданты, антигипоксанты, метабо-литотропные препараты и ноотропы (эмоксипин, тио-триазолин, глицин, пирацетам, тиоцетам, цитиколин, церебролизин, кортексин, цереброкурин и т.д.). И все же наибольшее практическое значение среди средств вторичной нейропротекции имеют ноотропы [13].

По химической природе ноотропные препараты являются производными различных соединений амино- и оксикислот, растительными экстрактами, нейропепти-дами, белками [2, 5, 9].

1. Производные пирролидина-2 (циклический ГАМК, рацетамы): пирацетам, небрацетам, изацетам, нефираце-там, детирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дипрацетам, фенотропил и др.

2. ГАМК (у-аминомасляная кислота): аминалон, гамма-лон, никотиноил-ГАМК (пикамилон), фенибут (ноофен).

3. ГОМК (у-оксимасляная кислота): натрия оксибу-тират, натрия оксибат.

4. ГОПК (гопантеновая кислота): кальция гомопан-тотенат, пантогам.

5. Витамин В6 (пиридоксин): пиритинол (энцефа-бол), пиридитол, энербол, пиритиоксин.

6. Аминоуксусная кислота: глицин.

7. Хлорфеноксиуксусная кислота: меклофеноксат, деанол.

8. Триптамин ^-ацетил-5-этокситриптамин): мела-тонин (мелаксен, мелапур, мелатон).

9. Нейропептиды и нейротрофические церебро-протекторы: цереброкурин, кортексин, семакс, вазо-прессин, церебролизин, солкосерил, синактен депо, церебролецитин, липоцеребрин.

10. Дипептиды: ноопепт (этиловый эфир ^фенилацетил^-пролилглицин).

11. Алкалоиды барвинка: кавинтон, винкапан.

12. Другие растительные: экстракт гинкго билоба (EGb761), лимонника китайского, женьшень, мемо-плант, билобил, гинкио.

13. Комбинированные: тиоцетам, диапирам, бино-тропил, апик, олатропил, ороцетам, фезам, юкалин.

I. Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом (cognitive enhancers), или истинные ноотропы

1. Пирролидоновые ноотропы (рацетамы), преимущественно метаболитного действия: пирацетам, оксира-цетам, анирацетам, прамирацетам, этирацетам, дипраце-там, ролзирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетам, детирацетам, фенотропил, комбинированные рацетамы (тиоцетам, диапирам, олатропил, ороцетам, фезам).

2. Холинергические вещества: усиление синтеза ацетилхолина и его выброса (холин хлорид, фосфати-дилсерин, лецитин, ацетил-L-карнитин, цитиколин, производные аминопиридина и др.); агонисты холи-нергических рецепторов (оксотреморин, бетанехол, спиропиперидины, хинуклеотиды); ингибиторы аце-тилхолинэстеразы (АцХ) (донепезил, физостигмин, та-крин, амиридин, эртастигмин, галантамин, метрифонат, велнакрин малеат и др.).

3. Нейропептиды и нейротрофические церебропро-текторы: семакс, эбиратид, церебролизин, кортексин, цереброкурин, ноопепт.

4. Модуляторы глутаматергической системы:

а) низкоаффинные антагонисты полиаминового сайта NMDA-рецепторов и частичные агонисты АМРА-рецепторов (мемантин, адемол);

б) агонисты АМРА-рецепторов (нооглютил);

в) частичные агонисты АМРА-рецептора, а также усиливающие высвобождение норадреналина, дофамина (риталин, модафинил, донепезил);

г) коагонисты NMDA-рецептора (глицин);

д) NMDA-миметики (глутаминовая кислота, мила-цемид, D-циклосерин).

5. Агонисты дофаминовых рецепторов — проноран.

6. Агонисты ГАМК-рецепторов — баклофен.

Если ноотропы по механизму действия — чаще «ключ

в замок», то нейропротекторы — это препараты, опосредованно улучшающие те же функции, что и истинные ноотропы. Сегодня нет протокольных рекомендаций, как их совместно применять, но уточнение этиологии, приведшей к снижению когнитивных функций, — это ключ к назначению именно нейропротекторов [14, 20].

II. Нейропротекторы

1. Активаторы метаболизма мозга: милдронат, фос-фатидилсерин, эфиры гопантеновой кислоты, ксанти-новые производные пентоксифиллина, пропентофил-лин, тетрагидрохинолины и др.

2. Церебральные вазодилататоры: винкамин, винпо-цетин, ницерголин, винконат, виндебумол и др.

3. Антагонисты кальция: нимодипин, циннаризин, флунаризин и др.

4. Антиоксиданты: мексидол, троллокс, а-токоферола ацетат, а-токоферола сукцинат, эксифон, тирилазад, ме-клофеноксат, атеровит, эбселен, тиотриазолин, эмокси-пин, цитофлавин, глутоксим.

5. Вещества, влияющие на систему ГАМК: аминалон (гаммалон), пантогам, пикамилон, фенибут (ноофен), натрия оксибутират.

6. Вещества разных групп: этимизил, оротовая кислота, метилглюкооротат, оксометацил, гутимин, женьшень, лимонник и гинкго билоба, элтон.

В механизме действия ноотропных средств можно выделить два основных звена: нейромедиаторное и метаболическое. Каждый из механизмов имеет место в обеих группах препаратов, но один из механизмов — доминирующий [15, 21].

Нейромедиаторные механизмы включают в себя влияние препарата на ГАМК-, холин-, глутамат-, дофамин-или глицинергическую системы. В этом отношении наиболее перспективными являются препараты — агонисты NMDA- и АМРА-подтипов глутаминовых рецепторов и агонисты ГАМК-рецепторов (нооглютил, мемантин, модафинил), которые по силе действия превосходят классические рацетамы (пирацетам, прамирацетам, анирацетам).

Установлено, что пирацетам, оксирацетам и анирацетам активируют АМРА-тип глутаматных рецепторов (эндогенным лигандом является амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат), но при этом не влияют на NMDA-рецепторы нейронов. Это приводит к увеличению выхода кальция из клетки, в результате чего

снижается концентрация внутриклеточного кальция. Прамирацетам увеличивает скорость натрийзависимого поглощения холина в гиппокампе. Его влияние на когнитивные функции может происходить через ускорение потока импульсов от холинергических нейронов в перегородке гиппокампа [22].

Для рацетамов характерно влияние на энергообе-спечивающие метаболические реакции в нейронах и глии, что заключается в повышении образования АТФ в анаэробных и аэробных реакциях окисления глюкозы. Они ускоряют конверсию АДФ в АТФ и способствуют более быстрому восстановлению концентрации АТФ.

Кроме того, они могут создавать условия для облегчения протекания синаптических медиаторных механизмов, активации синтеза белка, в частности белка памяти 8-100 и РНК.

В последнее время обсуждается вопрос о применении ноотропов, доминирующим механизмом действия которых является активация глутаминовых АМРА-рецеп-торов (ампакины), — нооглютила, мемантина, адемола, модафинила и риталина. Под влиянием деполяризации на глутамат реагирует и другой поверхностный белок — NMDA-рецептор.

Среди истинных ноотропов выделяют и препараты, активирующие холинергическую трансмиссию, — цити-колин (цераксон) и донепезил. Цитиколин, известный также как цитидин-5'-дифосфохолин (ЦДФ-холин), представляет собой мононуклеотид, состоящий из рибозы, цитозина, пирофосфата и холина. Цитиколин служит донором холина при биосинтезе ацетилхолина и увеличивает его высвобождение в холинергических нервных окончаниях, улучшает внимание, обучение и память [5, 22].

Центральный ингибитор ацетилхолинэстеразы, модулирующий дофаминовую и глутаминовую трансмиссии головного мозга, донепезил (апсер!) в настоящее время разрешен в США в качестве средства для приостановки прогрессирующей потери памяти при болезни Альцгеймера, а также при нарколепсии. Открытие нейротрофических пептидных факторов побудило к формированию новой стратегии фармакотерапии — пептидергической, или нейротрофической, терапии заболеваний ЦНС.

Нейротрофические церебропротекторы (кортексин, цереброкурин и церебролизин) уменьшают транс-миттерную дисфункцию, повышая аффинитет ГАМК-рецепторов и ограничивая гипервозбудимость NMDA-рецепторов. Нейротрофические церебропротекторы (цереброкурин и кортексин) увеличивают аффинность связывания BDNF с его рецепторами.

Тиоцетам оказывает выраженное антиоксидант-ное действие — снижение маркеров оксидативного и нитрозирующего стресса (альдегидфенилгидразоны, карбоксилфенилгидразоны, нитротирозин) и маркеров эндотелиальной дисфункции — гомоцистеина и эндотелина-1 на фоне увеличения содержания вос-

становленных эквивалентов тиол-дисульфидной системы у больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения.

Подобный механизм воздействия на нейроно-гли-альный комплекс ноотропами описан в единичных сообщениях, касающихся нарушений мозгового кровообращения у младенцев. В сыворотке крови достоверно было выявлено повышение гомоцистеина и эндотели-на-1, что подтвердило эндотелиальную дисфункцию не только мозговых сосудов, но и сердца, почек. Известно, что расщепление эндотелина металлопротеиназой приводит к образованию активного эндотелина ЕТ (1-12) — мощного вазоконстриктора. Также подтверждена взаимосвязь возможной эндотелиальной дисфункции с высоким уровнем антитромбина-3, а последний и коррелирует с гипергомоцистеинемией. Назначение витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты снижает уровень гомоцистеина. Назальный семакс (дельталицин) нивелирует неврологический дефицит.

Сам эндотелин-1 обнаружен в гипофизе, паренхиме мозга, почках, щитовидной железе, плаценте. Как известно, данный пептид взаимодействует с рецепторами глии, миоцитами и кардиомиоцитами. Назначение цитопротекторов в сочетании с препаратами, снижающими гомоцистеин, патогенетически обосновано.

Молекулярные каскады, запускаемые патофизиологическими механизмами, практически не отличаются, несмотря на разнообразие этиологии и клинических проявлений. Итогом всех процессов и является смерть клеток по типу некроза, апоптоза или аноикиса. Своевременное и комплексное блокирование этих каскадов уменьшает нейрональные потери и составляет цель нейропротекции [4, 5, 21].

Тонкая и своевременная стимуляция механизмов нейропластичности и естественного нейрогенеза ведет к структурной и функциональной нейрорепарации, что является залогом быстрой и успешной клинической реабилитации.

Сегодня нейропротекция и нейропластичность перестали быть лишь теоретическими концепциями или объектом внимания экспериментаторов.

Главенствующая цель нейропротекции — предотвратить гибель нейронов в зоне пенумбры. Основные механизмы смерти нейронов в зоне пенумбры: глута-матная эксайтотоксичность; перифокальная деполяризация; воспаление, реперфузионное повреждение и програмированная смерть клеток.

Ведь ядро ишемии — это погибшая ткань, и сама пенумбра — это «анабиозная» ткань мозга, которая находится вокруг ядра. На нее и направлены лечебные мероприятия, поскольку в пенумбре замедлены биоэнергетические процессы и в ней остаются еще не погибшие нейроны. Селективная медикаментозная и немедикаментозная терапия (оксибаротерапия, син-глетный кислород, гипотермия), воздействующая на пенумбру, и составляет суть нейропротекции.

Одним из наиболее эффективных направлений применения не только нейропротекторов, но и нейро-трофиков является синтез пептидов с потенциальными металлолигандными свойствами.

Запатентовано несколько универсальных методик трансмембранной доставки препаратов с использованием витамина В12, низкомолекулярных пептидов и липидных наночастиц, обеспечивающих проникновение через кишечную стенку тех препаратов, которые в отсутствие данных систем не адсорбируются вообще.

Карнозин является одним из низкомолекулярных пептидов, обладающих способностью связывать цинк и медь и транспортировать их в мозг, особенно при интраназальном назначении. Карнозин может также предупреждать апоптоз нейронов, вызванный нейроток-сическими концентрациями цинка и меди. В частности, достаточное количество карнозина содержится в элькаре (карниэль), стимоле, неотоне, что и обусловливает их вторичную нейротрофику.

Одним из потенциальных способов введения нейротрофиков является их конвективная доставка в периферические нервы с использованием микроканюль. Изучается применение нейропептидов в виде ароматических композиций и растворов для капельного введения интраназально.

До недавнего времени все объяснения эффектов лекарства основывались на содержании в нем аминокислот как специфического питательного субстрата для головного мозга. Современная нейрохимия доказала, что нейропептиды несут основную нейротрофическую фармакологическую нагрузку. Наличие низкомолекулярной пептидной фракции позволяет относительно легко преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и доходить непосредственно до нервных клеток в условиях периферического введения.

Модуляция микроэлементного гомеостаза может выступать одним из существенных компонентов ней-ропротекторного действия ряда препаратов [11, 14, 15].

Приоритетным направлением современной ней-рофармакотерапии является создание новых эффективных методов доставки препаратов. Галантамин — конкурентный и обратимый селективный ингибитор холинэстеразы (в 50 раз и более активен в отношении антихолинэстеразных средств — АХЭ). Помимо АХЭ-ингибирующих свойств, галантамин действует как модулятор никотиновых антихолин-рецепторов.

Альмер имеет уникальный двойной механизм действия. Это новый препарат для лечения утрачиваемых когнитивных функций, деменции, имеет двойной механизм действия в отношении холинергической системы:

А. Увеличивает концентрацию АцХ в синаптической щели благодаря обратимой ингибиции фермента, разрушающего АцХ, — ацетилхолинэстеразы.

Б. Изменяет пространственную структуру Н-холинорецепторов. Альмер взаимодействует как

с пресинаптическими, так и с постсинаптическими Н-холинорецепторами.

У пациентов с деменцией и психоречевой задержкой после 5 лет отмечается снижение других нейромедиа-торов (ГАМК, глутамата, серотонина), которое может приводить к серьезным последствиям:

1. Снижение уровня глутамата усугубляет нарушения способности к обучению и память.

2. Снижение серотонина вызывает нарушения в эмоциональной сфере, такие как депрессия и тревога.

3. Снижение ГАМК приводит к нестабильности поведения — сексуальным нарушениям и агрессии. Поэтому модуляция Н-холинорецепторов оказывает эффект не только на когнитивные функции, такие как обучение и память, но и на психологические и поведенческие компоненты деменции.

4. Вещества, усиливающие синтез ацетилхолина и его выброс: цераксон (глиатилин), прамирацетам (прами-стар), вазопрессин, альмер — селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы содержит действующее вещество донепезил.

Основным механизмом действия цераксона, определяющим его нейропротекторные свойства, является обеспечение сохранности наружных и внутренних (ци-топлазматических и митохондриальных) нейрональных мембран, а именно:

а) поддержание нормальных уровней кардиолипина (основной компонент митохондриальных мембран) и сфингомиелина;

б) активация биосинтеза фосфатидилхолина;

в) стимуляция синтеза глутатиона и ослабление процессов пероксидации липидов (антиоксидантный эффект);

г) нормализация активности №+/К+-АТФазы.

Показания для применения у детей: психоречемо-

торная задержка различной этиологии; гипоксически-ишемическая энцефалопатия (острый период) и ее последствия; последствия тяжелых форм нейроинфекций и травм (включая апаллический синдром); синдромы перивентрикулярной лейкомаляции, субкортикального некроза, ишемий и кровоизлияний у младенцев; коррекция когнитивных функций у детей с эпилепсией, получающих антиконвульсанты; прогрессирующие мышечные дистрофии; демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз и полиневропатии); последствия токсических поражений мозга (отравление).

Способ применения у детей: младенцы — 1,0—2,0 мл 1 р/сут внутрь; дети до 3 лет — 2,0—4,0 мл 2 р/сут внутрь, 250 мг в/в (в/м). У взрослых — перорально 500, 1000 или 2000 мг в сутки — до 6 недель (включая острый инсульт). Парентерально: 500—1000—2000 мг в/в—до 10 дней [8].

Заболевания нервной системы и психики у взрослых, при которых эффективно применение цераксона: все виды геморрагического и ишемического (8 подтипов) инсульта; черепно-мозговые травмы; наследственно-дегенеративные заболевания; дисциркуляторная (атеросклеротиче-

ская, токсическая и гипертоническая) энцефалопатия; болезнь Альцгеймера; рассеянный склероз (при выходе из обострения); полиневропатия Гийена — Барре в по-достром периоде; паркинсонизм и болезнь Паркинсона; отравление угарным газом, метанолом, алкоголем и др.; глаукома, атрофия зрительных нервов; нейроСПИД (ВИЧ-энцефалопатия, менинговаскулярный нейроСПИД с инсультом, мультифокальная полиневропатия); боковой амиотрофический склероз; последствия тяжелых форм нейроинфекций (ботулизм и др.).

Цереброкурин — отечественный бионоотроп, активный нейропептид, полученный из мозга эмбрионов большого рогатого скота. Препарат впервые апробирован в Донецком областном детском клиническом центре ней-рореабилитации (2001—2002 гг.). Применяется при органических заболеваниях нервной системы у детей и взрослых.

Что же объединяет, казалось бы, разные заболевания, но близкие лечебные мероприятия?

В меньшей степени материал статьи базируется на конкретных психоневрологических заболеваниях, в большей — на конечном проявлении деструктивного процесса в головном мозге, приведшего к интеллектуальным, речевым и двигательным нарушениям. Примеры тому:

1. Сосудистая патология мозга.

2. Демиелинизирующие заболевания нервной системы.

3. Задержка умственного развития и речи.

4. Хронические болевые синдромы (фибромиалгии).

5. Синдром хронической усталости.

6. Цереброкардиальные и кардиоцеребральные синдромы.

Этапы глутаматного каскада при ишемическом инсульте:

1. Снижение мозгового кровотока.

2. Глутаматная эксайтотоксичность.

3. Внутриклеточное накопление кальция.

4. Активация внутриклеточных ферментов.

5. Повышение синтеза оксида азота и развитие ок-сидантного стресса.

6. Экспрессия генов.

7. Повреждение ГЭБ, локальное воспаление, нарушение микроциркуляции, истощение холинергической нейромедиации.

8. Апоптоз — некроз нейронов и глии.

В отличие от негативных эффектов избыточной стимуляции NMDA-рецепторов физиологические процессы воздействия на синаптические NMDA-рецепторы способствуют выживанию нейронов.

Подавление активности NMDA-рецепторов in vivo вызывает распространенный апоптоз в развивающейся ЦНС, усиление нейродегенеративных процессов, предшествующих окончательной гибели клетки.

Ключевым механизмом для выживания является каскад фосфоинозитид-З-киназы-Akt (активируется во многих, но не всех, типах нейронов). Это относится и к

рассеянному склерозу. Именно аксональные повреждения — основа формирования неврологического дефицита на ранней стадии этого заболевания. Аксональные повреждения диагностируются по уменьшению синтеза ^ацетил аспартата. Этот процесс усугубляется депрессией холинергической (ацетилхолиновой) активации.

В результате воспалительно-дегенеративного процесса «оголенные» аксоны становятся мишенью для продолжительной глутамат-опосредованной цитоток-сичности, которая формирует вначале моторный, а затем и когнитивный дефект. Необратимые клинические симптомы при рассеянном склерозе развиваются вследствие нарастающей эксайтотоксичности и истощения холинергической активности. Подобные механизмы развития патологии характерны и для других нейроде-генеративных заболеваний (боковой амиотрофический склероз, оливопонтоцеребеллярные дегенерации, болезнь Штрюмпеля, адренолейкодистрофия).

Полученные доказательства и объясняют более тонкие механизмы повреждения нейроно-глиальных комплексов. Это позволяет своевременно скорриги-ровать возникшую патологию фармакологическими средствами [2, 4].

Назначение нейропротекторов целесообразно при следующих заболеваниях:

Дети:

1. Последствия гипоксически-ишемической пост-натальной энцефалопатии с психоречемоторной задержкой.

2. Моторная алалия и снижение когнитивных функций.

3. Умственная отсталость (Б71.0).

4. Последствия апаллического синдрома без частых эпилептических припадков.

5. Инсульты у детей и их последствия.

6. Церебральный паралич (Б70.0).

7. Энурез (дизонтогенетический)

8. Синдром Гийена — Барре.

Взрослые:

1. Острый период и последствия перенесенных инсультов с гемипарезом, афазией, мнестическими нарушениями.

2. Болезнь Бинсвангера (перивентрикулярный лей-коареоз и лейкомаляция вследствие гипертонической болезни) без критических цифр АД.

3. Сосудистая (атеросклеротическая) деменция.

4. Атеросклеротическая дисциркуляторная энцефалопатия, обусловленная стенозированием магистральных сосудов (нарушения памяти, статики и др.).

5. Рассеянный склероз — 4—5 баллов по EDDS с тетрапарезом, атаксией, депрессией и нарастанием слабоумия.

6. Боковой амиотрофический склероз.

7. Болезнь Крейтцфельда — Якоба.

8. Паркинсонизм + атрофический тетрапарез + деменция.

9. Первичный нейроСПИД (ВИЧ-энцефалопатия, сенсомоторные полиневропатии, нейроваскулярный церебральный синдром).

10. Синдром хронической усталости (как проявление подтвержденной персистирующей герпетической инфекции типа HVS-6) с депрессией.

11. Хроническая генерализованная фибромиалгия с миофасциальным болевым синдромом и депрессией.

12. Вегетососудистая дистония, мигрень, нейроцир-куляторная дистония.

И все же будущее восстановление утраченной или сниженной функции нейронов и глии зависит от применения нейротрофических средств и стимуляции постнатального нейрогенеза. Нейропластичность представляет процесс ремоделирования синаптических связей, направленных на оптимизацию функционирования нейрональных сетей. Она играет решающую роль в процессах филогенеза и онтогенеза (при установлении новых синаптических связей, возникающих при обучении), а также при поддержании функционирования уже сформированных нейрональных сетей — первичная (естественная) нейропластичность после повреждения структур нервной системы, в ходе восстановления утраченных функций — посттравматическая или постинсультная нейропластичность.

Самым значительным результатом последнего периода развития нейробиологии было открытие ней-рональных стволовых клеток (НСК), обеспечивающих гомеостатическую, адаптивную регенерацию нейронов в ЦНС. НСК концентрируются в двух нейрогенных зонах — в латеральных стенках боковых желудочков (субвентрикулярная зона) и в зубчатой извилине гип-покампа (субгранулярная зона). Кроме того, новые нейроны могут возникать из других малодифференци-рованных клеток нескольких типов, разбросанных по разным отделам ЦНС.

Нейрогенез в мозге взрослых млекопитающих — интенсивный процесс, приводящий к обновлению популяции интернейронов в таких отделах мозга, как обонятельные луковицы и гиппокамп. Достижения регенеративной нейробиологии позволили приступить к разработке принципиально новых технологий лечения заболеваний и повреждений головного и спинного мозга, основанных на стимуляции процессов репаративной регенерации нейронов, создании условий для регенерации нервных и глиальных клеток, роста нервных волокон и разработки технологий, направленных на блокирование факторов, тормозящих перечисленные процессы.

Но репаративный нейрогенез может быть усилен путем введения лекарственных препаратов, цитокинов или факторов роста, а также с помощью реабилитационных мероприятий или трансплантации клеток.

Новые направления в клинической нейрофарма-кологии способствуют развитию нейропротекции. В плане нейропротекторного эффекта исследуются

вещества с потенциальным воздействием на разные звенья ишемического каскада: бета-интерферон, препараты магния, хелаты железа (ОБО, десферал, новый хелатор железа под кодовым названием БР-Ь99), антагонисты АМРА-рецепторов (зонанпанел), агонисты серотонина (репинонтан, пиклозотан), мембранные модуляторы (цераксон), препараты лития, селена (эбселен).

Новой мишенью для нейропротекции является воздействие на цепь реакций, зависимых от активности супероксиддисмутазы. Препарат фосфатидилинозитол-3-киназы (Р13-К)/Лк! (протеинкиназа В) направлен на выживание нейронов.

Антагонисты кальция и ионы магния блокируют медленные кальциевые каналы и снижают долю пациентов с неблагоприятными исходами и неврологическим дефицитом вследствие геморрагического инсульта в средней мозговой артерии, вызванного разрывом аневризмы и диссекцией пре- или интрацеребральных сосудов.

Таким образом, используя тонкие психологические тесты исследования корковой функции, возможно вычислить тот ноотроп или нейротрофик, который необходим больному.

И все же основным в выборе данных средств является профессионализм и клиническое мышление врача. Поиск причин болезни длителен, но он необходим, поскольку конечный результат — это адекватное и приемлемое лечение пациента!

Список литературы

1. Бачинская Н.Ю. Нейропсихологические и нейрофизиологические аспекты синдрома умеренных когнитивных нарушений /Н.Ю. Бачинская, В.А. Холин, К.Н. Полетаева, А.А. Шуль-кевич // Укратський вкник психоневрологи. — 2007. — Т. 15, вип. 1(50), додаток. — С. 18.

2. Беленичев И.Ф. Ноотропная терапия: прошлое, настоящее, будущее/И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур, В.Р. Стец// Новости медицины и фармации. — 2004. — № 15(155). — С. 10.

3. Бурчинский С.Г. Возможности и перспективы ноо-тропных средств при дисциркуляторной энцефалопатии / С.Г. Бурчинский // Журн. практичного лкаря. — 2005. — № 2. — С. 51-55.

4. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга/Гусев Е.И., Скворцов В.И. — М.: Медицина, 2007. — 328 с.

5. Голик В.А. Ренессанс ноотропной терапии: от истоков к новым областям клинического использования ноотропов при заболеваниях ЦНС//Нейрон-ревю. — 2012. — № 2. — С. 2-22.

6. Дзяк Л.А. Эффективность тиоцетама в лечении дисцир-куляторных энцефалопатий вследствие атеросклеротического повреждения церебральных артерий // Новости медицины и фармации. — 2004. — № 10-11. — С. 4-5.

7. Захаров В.В. Лечение легких и умеренных когнитивных нарушений//Русский медицинский журнал. — 2007. — № 10. — С. 797-801.

8. Евтушенко С.К. и др. 10-летний опыт применения цереброкурина в терапии органических заболеваний нервной системы у детей//МНЖ. — 2010. — № 3. — С. 12-18.

9. Кузнецова С.М. Влияние тиоцетама на функциональное состояние больных, перенесших ишемический инсульт / Кузнецова С.М., Кузнецов В.В., Воробей В.М. // Международный неврологический журнал. — 2005. — № 1. — С. 45-51.

10. Левин О.С. Применение цитоколина в лечении инсульта/ Левин О.С.//Рус.мед. журн. — 2008. — №26. — С. 1772-1777.

11. Клиническая фармакология с элементами клинической биохимии. Руководство для врачей и клинических провизоров / Под ред. С.В. Нагиева, Т.Д. Бахтеевой, И.А. Зупанца. — Донецк: «Ноумедги», 2011. — 930 с.

12. Мищенко Т.С. Новые мишени терапевтического воздействия у пациентов с хронической ишемией головного мозга /Мищенко Т.С., Здесенко И.В., Линская А.В., Мищенко В.Н. // Международный неврологический журнал. — 2011. — № 2(40). — С. 7-17.

13. Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ци-токолином в остром периоде церебрального инсульта / Скворцов В.И., Бойцова А. // Врач. — 2007. — № 12. — С. 25-28.

14. Черний В.И. Ишемия головного мозга в медицине критических состояний. Нейропротекция (патофизиология, терминология, характеристика препаратов): Метод. рек. / В.И. Черний, А.Н. Колесников, Г.А. Городник. — Киев, 2007. — 72 с.

Евтушенко 1.С.

Донецький нацюнальний медичний унверситет ¡м. М. Горького, кафедра кл!н1чно'1 фармакологи, клЫчноI фармацП та фармакотерапй

НООТРОПИ НЕЙРОПРОТЕКТОРИ В СУЧАСНЙ КЛНЧНЙ НЕЙРОФАРМАКОЛОГП Резюме. У статп обГрунтовуються сучасш мехашзми ней-ротрос^чносп, нейропротекцп, нейропластичносп та !х взаемозв'язок з нейрогенезом. Уперше в лiтературi обГрун-товуеться застосування ноотропних препараив при рiзних функцюнально-оргатчних захворюваннях мозку у дорослих та дггей. Наведена сучасна класифжацш ноотропних препаратш та нейропротекторiв iз мехашзмами нейропластичносп. Розгляда-ються нейрофармаколопчш мехатзми первинно! та вторинно! нейропротекцп. ОбГрунтовуеться вщмшнють апоптозу вщ ано-тсу та !х роль у нейрогенезь

Ключовi слова: ноотропи, нейропротектори, цереброваску-лярнi захворювання, нейрофармакологш.

15. Adibhatla R.M. Citicoline: Neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia/Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.I. // J. Neurochem. — 2002. — 80. — 12-13.

16. Cacabelos R. Therapeutic effects ofCDPcholine in Alzheimer's disease and multi-infarct dementia // Cacabelos R., Alvarez X.A., Franco A. et al. // Ann. Psychiat. — 2006. — № 3. — C. 233-245.

17. Giurgea C. The nootropic approach to the phermocology of the integrative activity of the brain // Cond. Reflex. — 2003. — № 8(2). — 108-115.

18. Cobo E. Boosting the chances to improve stroke treatment/ Cobo E, Secades J.J., Miras F. et al. //Stroke. — 2010. — № 41. — C. 143-150.

19. Newpher T.M., Ehlers M.D. Glutamate receptor dynamics in dendritic microdomains//Neuron. — 2006, may22. — 58(4). — 472-497.

20. Hacke W. Acute Treatment of Ischemic Stroke/ W. Hacke, M. Kaste, T. Skyhoi Olsen et al. // Cerebrovascular Diseases. — 2000. — № 10. — P. 1-11.

21. Malykh A.G., Sadaie M.R. Piracetam andpiracetam-Like grugs. From Basic Science to Novel Cliniical applications to CNS Disorders // Drugs. — 2010. — 70(3). — 287-312.

22. Wasserman S. et al. Levetiracetam versus placebo in childhood and adolescent autism: a double-blind placebo-controlled study//Int. Clin. Psychopharmacol. — 2006Nov. — 21(6). — 363-7.

Получено 26.12.12 D

Yevtushenko I.S.

Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Department of Clinical Pharmacology, Clinical Pharmacia and Pharmacotherapy, Donetsk, Ukraine NOOTROPICS AND NEUROPROTECTORS IN MODERN

CLINICAL NEUROPHARMACOLOGY Summary. In the article the modern mechanisms of neurotrophi-city, neuroprotection, neuroplasticity and their correlation with neurogenesis are substantiated. For the first time in the literature the use of nootropic drugs in different functional organic brain disease in adults and children is proved. The current classification of nootropic drugs and neuroprotective agents with mechanisms of neuroplasticity is presented. Neuropharmacological mechanisms of primary and secondary neuroprotection are considered. Difference between apoptosis and anoikis and their role in neurogenesis are substantiated.

Key words: nootropics, neuroprotectors, cerebrovascular diseases, neuropharmacology.

Источник: cyberleninka.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.