Нитраты короткого действия препараты


  Β-Блокаторы. Нитраты очень хорошо комбинируются с β-блокаторами. При использовании такой комбинации часто наблюдается взаимное потенцирование антиангинального эффекта. Побочные действия и нитратов, и β-блокаторов при их сочетанном применении, напротив, взаимно ослабляются.   Дигидропиридиновые антагонисты кальция. Поскольку нитраты являются сосудорасширяющими средствами, то их комбинация с другими ЛС, также обладающими сосудорасширяющими свойствами, не является обоснованной. Так, не следует комбинировать нитраты с дигидропиридиновыми антагонистами кальция – нифедипином, амлодипином, фелодипином, которые также обладают выраженными сосудорасширяющими свойствами. При совместном назначении нитратов с этими ЛС, во-первых, возникает не усиление, а ослабление их антиангинального действия, во-вторых, значительно возрастает риск развития побочных эффектов (в первую очередь тех, которые связаны с избыточным сосудорасширяющим действием: значительного снижения АД, головокружения, обморочного состояния).


и сочетанном применении нитратов и дигидропиридиновых антагонистов кальция возможно также появление парадоксального проишемического действия, т.е. провокация приступов стенокардии. Причиной этого могут быть значительное снижение АД и ухудшение вследствие этого перфузии атеросклеротически суженных коронарных артерий, а также увеличение потребности миокарда в кислороде вследствие возникшей тахикардии.
  Уменьшающие частоту сердечных сокращений антагонисты кальция. Нитраты хорошо сочетаются с уменьшающими ЧСС антагонистами кальция – верапамилом и дилтиаземом. Как и при сочетанном применении нитратов и β-блокаторов, при комбинации нитратов и уменьшающих ЧСС антагонистов кальция наблюдается взаимное потенцирование антиангинального эффекта, побочные же действия каждого из ЛС могут ослабляться. Так, эти ЛС ослабляют выраженность вызываемой нитратами тахикардии.
  Ингибиторы АПФ. Нитраты вступают в фармакологическое взаимодействие с ингибиторами АПФ, при этом может наблюдаться взаимное потенцирование эффекта каждого из ЛС. Иногда это может оказаться весьма полезным, помогая преодолеть сниженную чувствительность к нитратам, усилить их эффект в тех случаях, когда развилось привыкание к ним. Однако это же действие может быть нежелательным, поскольку может усилить побочные эффекты нитратов, в частности привести к значительному снижению АД, в редких случаях – к развитию коллаптоидного состояния. Описаны случаи усиления ишемии миокарда при сочетанном применении нитратов и ингибиторов АПФ.

этому комбинировать нитраты с ингибиторами АПФ надо осторожно, назначая первоначально и те и другие ЛС в уменьшенных дозах.
  Препараты – доноры SH-групп. Нитраты вступают также во взаимодействие с ЛС, содержащими в своем составе SH-группы, в первую очередь с аминокислотами метионином и N- ацетилцистеином. Эти, так называемые доноры SH-групп способны усиливать действие нитратов, иногда довольно значительно. Поэтому метионином можно пользоваться в тех случаях, когда необходимо усилить действие нитратов.
Метионин используется в медицине для лечения заболеваний печени, а N-ацетилцистеин – как отхаркивающее ЛС (под названием АЦЦ). Поэтому взаимодействие с этими ЛС вполне может возникнуть в практике лечения больных ИБС с сопутствующими заболеваниями легких и печени.
  Сердечные гликозиды. При сочетанном применении нитратов и сердечных гликозидов не наблюдается признаков фармакодинамического взаимодействия (как это наблюдается при совместном назначении, например, верапамила и сердечных гликозидов), поэтому при комбинированном назначении нитратов и сердечных гликозидов коррекции дозы последних не требуется.
  Диуретики. Нитраты хорошо комбинируются со всеми диуретиками. Применение диуретиков способно ослаблять выраженность привыкания к нитратам и может использоваться как один из способов борьбы с привыканием к нитратам.
  Силденафил (виагра). Это ЛС имеет определенное сходство в механизме действия с нитратами. Поэтому при совместном применении нитратов и силденафила наблюдается взаимное потенцирование их эффектов, что может привести к значительному снижению АД, иногда – к возникновению ишемии миокарда. Описаны случаи возникновения ИМ при сочетанном применении нитратов и силденафила.


Источник: www.smed.ru

В.П. ЛУПАНОВ, д.м.н., профессор, НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России

В статье рассматривается фармакология нитратов и их место в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Показаны механизмы действия органических нитратов, особенно короткодействующего дозированного спрея изосорбида динитрата (ИД). Анализируются показания и противопоказания к его применению при различных формах ИБС.

Первыми лекарственными средствами для лечения стенокардии являются нитраты — препараты из группы нитровазодилататоров. В 1879 г. доктор W. Murrell опубликовал в английском журнале «Lancet» результаты применения 1%-ного спиртового раствора нитроглицерина для купирования приступов стенокардии и для их предупреждения перед физической нагрузкой [1]. До момента появления b-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) нитраты были единственными представителями антиангинальных средств в арсенале кардиолога. Несмотря на появление в последнее время других эффективных препаратов, нитраты по-прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ИБС [2—4].


Быстродействующие нитраты до сих пор являются непревзойденным средством купирования приступов стенокардии. Они способны обеспечить непродолжительный, но достаточно выраженный и надежный эффект [5—7]. Преимуществом нитратов короткого действия является способность не только предотвращать, но и купировать уже развившийся приступ стенокардии. В последнее время созданы нитраты в виде аэрозолей, содержащие либо нитроглицерин, либо изосорбида динитрат (Изокет-спрей). Преимуществом аэрозолей нитратов является точность дозирования, хорошая сохранность лекарственного средства, удобство применения.

Современная классификация нитратов основана на их фармакологической структуре (органические нитраты, сиднонимины), продолжительности действия (короткого действия, умеренной продолжительности, длительно действующие). Нитраты выпускаются в различных фармакологических формах (для внутривенного, перорального, трансдермального, трансбуккального применения), что значительно расширяет возможности их использования как при стабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний, так и при экстренных состояниях.

В настоящее время применяют три препарата этой группы: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИСМ), являющийся естественным метаболитом ИД.


Классификация органических нитратов [8]:

I. Органические нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии:

А. Группа нитроглицерина: сублингвальные — таблетки НГ; раствор нитроглицерина спиртовой; капли Вотчала (содержат в своем составе нитроглицерин и ментол); спрей — Нитроспрей и др.
Б. Группа изосорбида динитрата: Изокет спрей и др.
II. Органические нитраты короткого действия:
А. Группа изосорбида динитрата: таблетки для сублингвального применения: Изо Мак 5 мг и др.; таблетки для приема per os: Нитросорбид, Изодинит и др.
Б. Группа изосорбида-5-мононитрата: Моно Мак; Эфокс и др.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В антиангинальном эффекте нитратов при ИБС играет роль прежде всего мощное дилатирующее действие на коронарные сосуды и гемодинамические изменения, которые возникают в связи с расслаблением всей системы периферических сосудов, в т. ч. и дилатация емкостных вен. Все это приводит к уменьшению конечного систолического и дистолического давления в левом желудочке (ЛЖ); уменьшается и периферическое сосудистое сопротивление, что снижает постнагрузку ЛЖ и давление его наполнения, а также улучшает коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии. Нитраты вызывают вазодилатацию артериол и вен, что составляет основу для симптоматического улучшения стенокардии напряжения за счет воздействия активного компонента этих препаратов — оксида азота (NO) — и путем уменьшения преднагрузки [9, 10].


По продолжительности действия нитраты делят на препараты (таблетки, аэрозоли) короткого действия (до 1 ч); обычные таблетки умеренного пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и специальные таблетки, капсулы, а также пластыри с нитроглицерином значительного пролонгированного действия (от 6 до 16 ч).

Фармакокинетика

По пути поступления в организм различают нитраты, всасывающиеся через слизистую оболочку рта или в желудочно-кишечном тракте, для накожного и внутривенного применения (табл. 1). По лекарственным формам: таблетки, капсулы, спреи, мази, пластыри, растворы и др. Низкая системная биодоступность НГ при приеме внутрь и в то же время хорошая всасываемость через кожу и слизистые оболочки капсул НГ объясняют, почему в последние годы все реже используют депо- (или ретард-) таблетки или капсулы НГ.


   Таблица 1. Фармакокинетические параметры трех основных органических нитратов   
  Показатель   Нитроглицерин   Изосорбида динитрат   Изосорбида-5-мононитрат
Системная биодоступность,%
   при приеме под язык
   при приеме внутрь
   при накожном применении
 

30-80
0—10
     75

 

30—10
20—30
10-30

 

  Низкая
  100
  Низкая

  Период полужизни в плазме крови   2—4 мин   40—90 мин   4—5 ч
  Плазменный клиренс   50—70 л/мин    4 л/мин   0,11 л/мин
  Активные метаболиты   1,2- и 1,3- глицерола динитраты   Изосорбида 5- и 2- мононитраты   Нет
  Способы элиминации   Денитрация + образование глюкуронидов   Денитрация + образование глюкуронидов   Денитрация (80%) + образование глюкуронидов (20%)

Показания к назначению и дозировка

Клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения [11, 12]. Существуют органические нитраты для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитратов дает возможность в каждом конкретном случае подобрать индивидуальную схему лечения. Это, с одной стороны, позволяет максимально использовать терапевтические свойства нитратов, а с другой — свести к минимуму риск побочных эффектов.


В таблице 2 показаны основные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы.



   Таблица 2. Лекарственные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы   
  Препарат, лекарственная форма   Разовые дозы   Кратность приема  Начало/продолжительность действия
  Нитроглицерин (сублингвальные таблетки, капсулы)   0,3—0,6 мг   1—3 раза в течение 15 мин   1,5—2 мин/10—30 мин
  Нитроглицерин (аэрозоль, под язык)    0,4 мг (одна ингаляция)   По потребности   2 мин/20—30 мин
  Изосорбида динитрат (сублингвальные таблетки)   2,5—10 мг   По потребности   5—10 мин/1—2 ч
  Изосорбида динитрат (аэрозоль, Изокет-спрей)   1,25 мг (одна ингаляция)   По потребности   0,25—1,0 мин/1—2 ч
  Нитроглицерин пролонгированный (внутрь) таблетки     6,4 мг   3 раза в день   2—5 мин/3—5 ч
  Нитроглицерин
 (буккальные пластины на десну)
  1, 2, 3 и 5 мг    2 или 3 раза в день   2—5 мин/3—5 ч
  Изосорбида динитрат
(внутрь)
  10—40 мг   2 или 3 раза в день   15 мин/4—6 ч
  Изосорбида динитрат пролонгированный (внутрь)   40—120 мг   Один раз в день    Приблизительно 60 мин/10—12 ч
  Изосорбида-5-мононитрат (внутрь)    20 мг    Дважды в день   30 мин/5—7 ч
  Изосорбида -5-мононитрат пролонги-рованный (внутрь)   50—100 мг    Один раз в день   Приблизительно 60 мин/10—16 ч
  Нитроглицерин в форме мази 2%, накожно   0,5-2,0 дюйма (1 дюйм = 2,54 см)   Дважды в день   15 мин/8 ч
  Накожный пластырь с нитроглицерином   0,2—0,8 мг/ч (10 мг/сут)    1 раз в день    30 мин/8—24 ч (необходим 12-часовой интервал)

Для правильной терапии нитратами необходимо знать точный диагноз, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения [4, 7].

Нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии напряжения. Основным представителем этой группы органических нитратов является нитроглицерин. Препарат оказывает миотропное спазмолитическое действие и непосредственно расслабляет мышцы коронарных сосудов. Определенную роль в этом играет центральное тормозящее влияние на симпатический тонус. Антиангинальный эффект НГ обусловлен также перестройкой гемодинамики, связанной с общим действием на сосуды, расслаблением гладких мышц периферических сосудов, особенно с расширением вен. Под влиянием НГ уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сопротивление сосудов. Происходит также разгрузка миокарда, снижается его напряжение, связанное с сопротивлением выбросу крови, уменьшаются потребность миокарда в кислороде и энергетические затраты. Наряду с ослаблением ишемии, постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Именно способность НГ купировать приступы стенокардии и предупреждать их появление делает его необходимой частью терапии больных ИБС [11].

Изосорбида динитрат (5 мг сублингвально) помогает прервать приступ стенокардии примерно на 1 ч в связи с тем, что динитрат должен подвергнуться трансформации в мононитрат в печени, чтобы проявить свое антиангинальное действие (примерно через 3—4 мин., что больше, чем при приеме НГ). После перорального приема гемодинамические и антиангинальные эффекты сохраняются на протяжении нескольких часов, что обеспечивает более длительную защиту от стенокардии, чем после приема НГ сублингвально.

Изосорбида динитрат в виде спрея (Изокет-спрей) для разбрызгивания на слизистую полости рта, на внутреннюю поверхность щеки с успехом применяется для купирования приступов стенокардии перед физической или эмоциональной нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию [12]. Для этого нужно впрыснуть аэрозоль в рот и задержать дыхание. Препарат выпускается в стеклянных флаконах объемом 15 мл, содержит 300 доз по 1,25 мг ИД. Если после первого впрыскивания сохраняется болевой приступ, то можно повторить впрыскивание с интервавлом 30 с один или два раза на фоне задержки дыхания. Если сохраняется болевой приступ, типичный для приступа стенокардии, то можно повторить впрыскивание аэрозоля с интервалом через 30 с еще один или два раза на фоне задержки дыхания.

Дозированный спрей изосорбида динитрата (Изокет). Одна доза раствора препарата содержит 1,25 мг ИСДН. После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект появляется через 1—3 мин и продолжается 90—120 мин. Способ применения: поднести Изокет-спрей вплотную ко рту, держа флакончик вертикально. Сделать глубокий вдох, выдохнуть. Далее — вспрыснуть 1 дозу (нажать на распылитель) в рот (при этом может появиться легкое жжение языка). После принятия 1 дозы закрыть рот и в течение 30 с дышать через нос. При каждом нажатии на распылитель равное количество раствора распылятся в виде мельчайших капель. Препарат легко проникает сквозь слизистую оболочку рта и в считанные секунды попадает в кровоток. Изокет-спрей не содержит фреона, безвреден для окружающей среды. Еще одним его преимуществом является прозрачность флакончика, позволяющая вовремя заметить необходимость замены.

Показания к применению спрея изосорбида динитрата: купирование приступов стенокардии, профилактика приступов стенокардии, острый инфаркт миокарда, острая левожелудочковая недостаточность.

Для купирования приступа стенокардии или перед физической или эмоциональной нагрузкой, которая может вызвать приступ, нужно вспрыснуть в рот 1—3 раза с интервалом 30 с между вспрыскиваниями на фоне задержки дыхания. Разовую дозу из 3 вспрыскиваний для купирования приступа можно увеличить только по настоятельной рекомендации врача.

Фармакодинамика нитратов представлена в таблице 3.

 Таблица 3. Нитраты и нитратоподобные препараты при стабильной стенокардии     
  Действующее вещество   Длительность действия   Препарат   Обычная дозировка
Нитроглицерин (глицерилтринитрат)
 
  Короткодействующие  

Нитроспрей
Нитроминт
Нитрокор     

 0,3—1,5 мг под язык при приступах стенокардии 1,25—3,75 мг под язык   

 Длительно действующие   Нитронг-форте    6,5—13 мг 2—4 р/сут
  Изосорбида динитрат            Короткодействующие   Кардикет-спрей   1—3 вспрыскивания в рот (доза 1,25 ИД)
  Умеренной продолжительности   Кардикет 20
Изо Мак 20 Нитросорбид
   20—80 мг/сут
  Длительно действующие   Кардикет 40, 60,120
Изо Мак ретард  
  40—120 мг/сут
  Изосорбида мононитрат     Умеренной продолжительности Моночинкве
Мононит
Моносан
  40-120 мг/сут
  Длительно действующие Моночинкве ретард
Оликард ретард
Эфокс лонг
Моно Мак Депо
Пектрол
  40—240 мг/сут
  Молсидомин     Умеренной продолжительности   Корватон, Сиднофарм
Диласидом
  4—12 мг/сут
2—4 мг 2—3 р/сут
  Длительно действующие   Диласидом ретард   8 мг 1—2 р/сут.

Изокет-спрей у больных стенокардией можно принимать профилактически в тех случаях, когда есть основания ожидать приступ стенокардии, например при физической активности после еды, эмоциональном стрессе, сексуальной активности, в случае выхода на улицу в холодную погоду, при стенокардии, возникающей при больших и средних нагрузках.

Под толерантностью (или привыканием) понимают уменьшение продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном их применении или потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта при сохранении достаточно высокой концентрации в крови. Причиной появления толерантности к нитратам считают: уменьшение образования оксида азота (NO), ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз и повышение образования эндотелина-1, оказывающего сосудосуживающее действие [13]. Классическая гипотеза связана с внутриклеточным снижением концентрации сульфгидридных (SH-групп), необходимых для реализации эффектов NO.

Толерантность к нитратам зависит от назначенной дозы и продолжительности лечения, она снижает эффективность лечения и распространяется не только на антиангинальный и гемодинамический эффекты, но также на антиагрегационное действие. Толерантность (привыкание) как одну из потенциальных проблем можно предотвратить путем изменения дозирования и времени приема, а также путем использования препаратов с медленным высвобождением. Привыкание – явление обратимое. Если нитрат выводится из организма, то чувствительность к нему быстро восстанавливается. Оказалось также, что если нитраты продленного действия назначаются не постоянно, а таким образом, чтобы в течение суток создавался период (7—10 ч), когда препарата нет в организме, то привыкание к ним не развивается или развивается в меньшей степени, чем в тех случаях, когда их принимают непрерывно.

Многим пациентам действие нитратов необходимо лишь в течение очень ограниченного периода (это касается больных стенокардией напряжения 1-го или 2-го функционального классов), когда они дают себе повышенные нагрузки (например, идут на работу или с работы). Именно для таких больных удобна аэрозольная форма нитратов.

Больные I функционального класса (ФК). Приступы стенокардии напряжения возникают редко и только при значительных нагрузках, как правило, не нуждаются в постоянном приеме антиангинальных средств. Нитраты назначают только прерывисто в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих быстрый и выраженный эффект: таблетки, капсулы, аэрозоли НТ и ИД. Такие формы следует принимать за 5—10 мин до предполагаемой физической нагрузки, вызывающей обычно приступ стенокардии.

Больным стабильной стенокардией напряжения II ФК (с нечастыми приступами стенокардии и редкими эпизодами ишемии миокарда в дневное время) возможно прерывистое назначение нитратов перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Наряду с формами короткого эффекта, можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

Больным с более тяжелым течением стенокардии III—IV ФК (с частыми приступами стенокардии и эпизодами безболевой ишемии миокарда в дневное, а также в ночное время) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого удобны нитраты продолжительного действия, дающие эффект длительностью 10—12 ч.

При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее назначать нитраты пролонгированного действия 2 р/сут утром и вечером. Т. к. приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект, и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь с b-блокаторами.

Влияние нитратов на качество жизни. Качество жизни — интегральный показатель, включающий физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие больного и отражающий его физические, социальные, когнитивные и сексуальные способности. Ближайшей задачей при улучшении качества жизни является устранение болевого синдрома, изменение двигательной активности, психоэмоционального статуса и др.; долгосрочной задачей — повышение выживаемости и снижение частоты госпитализаций. У многих больных стабильной стенокардией из-за периодически возникающих приступов, ведущих к значительным ограничениям в повседневной жизни, качество жизни снижено за счет нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической активности, наличия психических расстройств.    Влияние нитратов на прогноз у больных ИБС точно не установлено.

У больных стенокардией после перенесенного ИМ нитраты чаще всего используют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности.

Нитраты применяются при различных формах ИБС:

Нестабильная стенокардия (НС). Применение нитратов при НС считается общепризнанным методом лечения. Внутривенная инфузия НГ в большинстве случаев эффективно купирует и предупреждает появление стенокардии покоя.
При остром инфаркте миокарда или острой левожелудочковой недостаточности Изокет-спрей принимают только под контролем АД, ЧСС и наблюдением врача. В начале 1—3 дозы с интервалов 30 с, при отсутствии эффекта в течение 10 мин — еще дополнительную дозу (только под контролем врача).
Внутривенная инфузия ИД (изокет 0,1%) более эффективна при НС, чем прием пероральных препаратов.

Применение нитратов при инфаркте миокарда показано при сохраняющихся признаках ишемии миокарда, а также при сердечной недостаточности застойного типа.

Однако нитраты не следует назначать при систолическом АД < 90 мм рт. ст. или при его снижении более 30 мм рт. ст. от исходного, выраженной брадикардии (ЧСС < 50 уд/мин) или тахикардии (ЧСС >100—110 уд/мин).

При назначении препаратов с гемодинамическим механизмом действия, в частности нитратов, у пожилых больных следует соблюдать следующие правила: начинать лечение с более низких доз, тщательно контролировать нежелательные эффекты и всегда рассматривать возможность замены препарата при его плохой переносимости и недостаточной эффективности.

Противопоказания к применению нитратов

Их можно разделить на абсолютные: повышенная чувствительность к нитратам, выраженная артериальная гипотония, гиповолемия, левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в ЛЖ, констриктивный перикардит, геморрагический инсульт (до 6 мес.); и относительные: ортостатическая артериальная гипотония, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока, выраженный стеноз устья аорты или левого атриовентрикулярного отверстия, повышение внутричерепного давления, энцефалопатия, закрытоугольная глаукома с высоким внутриглазным давлением, анемия.

Побочные эффекты нитратов

Побочные эффекты, затрудняющие использование нитратов (головная боль, сердцебиение, головокружение), вызванные рефлекторной синусовой тахикардией, встречаются и при приеме короткодействующих нитратов. Артериальная гипотония является наиболее серьезным, а головная боль — наиболее частым побочным эффектом нитратов.

Головные боли могут сниматься аспирином, однако они же могут привести к потере приверженности к лечению и даже к отказу от приема нитратов.

Во время терапии нитратами принятие алкоголя может провоцировать или усилить гипотонию.

У части больных может отмечаться неэффективность лечения нитратами в связи с резистентностью к действию оксида азота или непереносимостью нитратов.

 Потенциальным осложнением при приеме пролонгированных нитратов является ухудшение эндотелиальной дисфункции, в связи с чем распространенная практика обязательного назначения пролонгированных нитратов в качестве препаратов первой линии у пациентов со стенокардией напряжения нуждается в пересмотре [14].

Лекарственные взаимодействия нитратов. В основном они носят фармакодинамический характер, заключаются в усилении вазодилатации, вызванной антагонистами кальция (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), ингибиторами АПФ.

Сапроптерин — кофактор синтеза оксида азота. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении сапроптерин-содержащих лекарственных препаратов со всеми вазодилатирующими средствами, действие которых связано с оксидом азота (NO), включая донаторы NO — нитроглицерин, ИДН, ИМН и др.

Следует отметить, что при одновременном приеме нитратов с селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (силденафил, варденафил, тадалафил и др.), назначаемых в связи с эректильной дисфункцией или для лечения легочной гипертензии, может возникнуть неконтролируемая артериальная гипотензия и появление ишемии миокарда вследствие резкого уменьшения кровотока в стенозированных коронарных артериях. Силденафил уменьшает АД приблизительно на 8,4/5,5 мм рт. ст. и намного больше при совместном приеме с нитратами. В случае неумышленного назначения комбинации ингибитора ФДЭ-5 и нитрата для скорой помощи могут потребоваться агонисты a-адренергических рецепторов или даже норадреналин. Нитраты нельзя назначать с блокаторами a1-адренорецепторов (празозин). У мужчин с заболеваниями предстательной железы, принимающих тамсулозин (блокатор a1А- и a1В-адренорецепторов), нитраты назначить можно. С осторожностью нитраты следует назначать пациентам с высокой степенью митральной регургитации.

Заключение

Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать Изокет-спрей нитрат короткого действия для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной ИБС. При применении Изокет-спрея значительно увеличивается переносимость больными физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, улучшается качество жизни.

Наличие приступов стенокардии при отсутствии противопоказаний является показанием к назначению нитратов. К сожалению, применяемые для лечения стенокардии нитраты не способны полностью излечивать заболевание, однако они изменяют физиологическую ситуацию в миокарде и существенно облегчают работу больного сердца.

Изокет-спрей с успехом используется для лечения различных форм ИБС. Он оказывает выраженное антиангинальное действие, если назначается в адекватной дозе, и улучшает качество жизни пациентов, у которых стенокардия существенно ограничивает физическую активность.

Нитраты в виде аэрозолей могут использоваться в качестве основных антиангинальных средств у больных с нетяжелым течением стенокардии (I—II ФК). Применение Изокет-спрея в форме аэрозоля позволяет ускорить начало действия активного вещества и сократить время купирования приступа по сравнению с таблетками для сублингвального приема.

Нитраты обладают способностью лишь предупреждать и купировать приступы стенокардии и не влияют на течение самой ИБС (влияние нитратов на прогноз больных ИБС не доказано). Поэтому пациентам с ИБС, помимо нитратов, необходим прием ряда других препаратов: b-блокаторов, статинов, аспирина, ингибиторов ИБС.

Литература

1. Murrell W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet, 1879; 1: 80-81.
2. Thadani U, Lipicky RJ. Short and long-acting oral nitrates for stable angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther, 1994, 8(4): 611-623.
3. Abrams J. How to use nitrates. Cardiovasc Drugs Ther, 2002, 16(6): 511-514.
4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от формы и тяжести заболевания. Кардиология, 2006, 1: 74-82.
5. Kimch A, Amsterdam E et al. Increased exercise tolerance after nitroglycerin oral sprey: a new and after therapeutic modality in angina pectoris. Circulation, 1983, 67: 124-127.
6. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Сравнительная эффективность, безопасность, кардиогемодинамические эффекты аэрозоля изосорбида динитрата и сублингвальных таблеток нитроглицерина. Тер. архив, 1998, 3: 69-72.
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М., ООО «Медицинское информационное агентство», 2005: 198-203.
8. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология). Лекция 2, часть 1. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт, 2011, 3: 38-54.
9. Munzel T, Steven S, Daiber A. Organic nitrates: update on mechanisms underlying vasodilation, tolerance and endothelial dysfunction. Vascul Pharmacol, 2014, 63(3): 105-113.
10. Лупанов В.П. Нитраты. Руководство по кардиологии в четырех томах. Под ред. акад. Чазова Е.И. Изд. «Практика», 2014, 4: 688-703.
11. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология, 2005, 8: 92-96.
12. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Current status of the clinicаl usefulness of nitroglycеrin, isosorbide dinitrate, isosorbide -5-mononitrate. Eur J Clin Pharmacol, 1990, 38(1): 35-51.
13. Тhadani U. Challenges with nitrate therapy and nitrate tolerance: prevalence, prevention, and clinical relevance journal. Amer J Cardiovasc Drugs, 2014, 14 (4): 287-301.
14. Лупанов В.П. Нитраты. В кн:. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей. Compendium Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд. испр. и доп. М.: Литтерра, 2015, глава 10: 106-122.

Источник: Медицинский совет, № 8, 2015

Источник: www.remedium.ru

Описание

Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, РІ С‚.С‡. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.

Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование Р­РљР“ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню РђР”, измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании Р­РљР“, а также по субъективной переносимости.

Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8–12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.

Источник: www.rlsnet.ru

Мало в современной фармакологии препаратов-долгожителей, которые могут посоревноваться с нитроглицерином, который был октрыт в 1847 году итальянцем Асканио Собреро. Правда, изначально нитроглицерин нашел совсем не медицинское применение — в 1851 году Альфред Нобель изобрел на его основе динамит, другое вещество-долгожитель, которое до сих пор находит применение в народном хозяйстве и в военном деле. Со временем, по мере развития медицины и фармакологии, нитроглицерин становится одним из основных препаратов для лечения стенокардии. И в наши дни нитроглицерин находит широкое применение в терапии ИБС, благодаря своему чрезвычайно быстрому и эффективному действию, что делает его и по сей день основным препаратом для купирования приступов стенокардии.

Нитраты применяются в качестве антиангинальных средств для лечения нестабильной и вазоспастической стенокардии. В/в лекарственные формы нитратов назначаются при остром ИМ.

Классификация нитратов:

  • Тринитраты: нитроглицерин; препараты депо нитроглицерина.
  • Изосорбид динитраты: нитросорбид, кардикет, кардикет ретард, изокет.
  • Изосорбида-5 мононитраты.

Классификация нитратов по времени действия:

  • короткого действия (до 1 ч) — аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, обеспечивают хорошую сохранность действующего вещества, обеспечивают быстрый эффект;
  • умеренно пролонгированного действия (1-6 ч) — таблетированные препараты изосорбита динитрата (кардикет, кардикс, изо-мак ретард), начинают действовать через 10-20 минут, продолжительность эффекта составляет в среднем 3-4 часа;
  • значительно пролонгированного действия (6-24 ч) — ретардные формы изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата.

Классификация нитратов по характеру лекарственной формы:

  • всасывающиеся через слизистую рта — таблетки нитроглицерина под язык, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, которые оказывают быстрое и надежное действие;
  • для приема внутрь — различные таблетки, капсулы изосорбита динитрата, нитроглицерина, изосорбита мононитрата;
  • накожного применения — мази и пластыри нитроглицерина (утратили клиническое значение);
  • в/в введения — ампулы с раствором нитроглицерина и изосорбида динитрата (перлинганит 0,1% — 10 мл; изокет 10 мл) растворяют в 200 мл глюкозы, вводят в/в капельно со скоростью 10 капель/мин.

Механизм действия нитратов заключается в образовании окиси азота, которая обладает сосудорасширяющим действием. Эффект применения нитратов заключается в дилатации вен и снижении преднагрузки на сердце, снижая тем самым потребность миокарда в кислороде. Кроме этого, нитраты оказывают прямое коронорасширяющее действие. Повышенные дозы препарата вызывают расширение артерий, еще большие приводят к расширению артериол и развитию системной гипотонии.

У пациентов, получающих трансдермальные лекарственные формы нитратов, которые поддерживают равномерную концентрацию в течение суток, может наступить привыкание (толерантность) к нитратам (тахифлаксия). Особенно быстро тахифлаксия развивается при в/в введении — первые признаки толерантности могут наблюдаться через 10-12 ч после начала введения. В большинстве случаев, толерантность к нитратам теряется после отмены препарата. На время развития толерантности следует снизить нагрузки, произвести замену на другие антиангинальные средства. Несколько снизить развитие толерантности к нитратам могут ингибиторы АПФ, каптоприл.

Основы терапии нитратами

  • при стенокардии напряжения I функционального класса (ФК) боли возникают только на фоне значительных физических нагрузок: нитраты назначают до нагрузки; нитроглицерин принимают за 5 минут до нагрузки, препарат изосорбида динитрата — за 1 ч;
  • при стенокардии II ФК также возможен прием нитроглицерина перед нагрузкой, при частых приступах принимают продленную форму препарата;
  • при стенокардии III ФК показаны препараты длительностью действия до 12 ч (при дневных приступах препарат принимается утром);
  • при стенокардии IV ФК необходимо обеспечивать антиангинальный эффект в течение суток: применяют формы изосорбида-5-мононитрата с длительностью действия 16 ч; считается, что отсутствие эффекта нитратов в течение 8 часов будет препятствовать развитию толерантности к ним.

Противопоказания к назначению нитратов:

  • абсолютные противопоказания: артериальная гипотония (АД менее 90/60 мм рт.ст.), гиповолемия, шок, тампонада сердца, инфаркт миокарда правого желудочка, левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения, гиперчувствительность к нитратам;
  • относительные противопоказания: повышенное внутричерепное давление, гипертрофическая кардиомиопатия, выраженный стеноз устья аорты, митральный стеноз, склонность к ортостатической артериальной гипотонии, закрытоугольная глаукома;

Классический приступ стенокардии купируется короткодействующими лекарственными формами нитроглицерина и изосорбида динитрата (таблетка нитроглицерина 0,5 мг под язык купирует приступ в течение 1-3 минут, при условии прекращения действия факторов, провоцирующих сам приступ). Максимальный эффект наступает через 5-6 минут, общая продолжительность действия препарата при сублингвальном приеме не превышает 10-20 минут. В случае отсутствия эффекта, рекомендуется повторить прием препарата через 5 минут. Для купирования приступа стенокардии можно применять короткодействующую форму нитросорбида по 10 мг.

Преимущество сублингвального приема нитроглицерина заключается в том, что активное вещество быстро всасывается через слизистую полости рта, минуя печень, сразу поступая в системный кровоток.

Пациентам со стенокардией напряжения, при возникновении приступов из-за физических нагрузок, рекомендован спорадический прием нитратов (применяют нитраты короткого или умеренно пролонгированного действия) — непосредственно перед физической нагрузкой.

Пациентам, у которых наблюдается тяжелое течение болезни (приступы стенокардии возникают при малых физических нагрузках или в состоянии покоя) назначают препараты умеренно или значительно пролонгированного действия с целью обеспечения их антиангинального эффекта в течение суток.

При лечении ИБС возможен синдром отмены (ухудшение состояния больных при резком прекращении приема нитратов).

Побочные эффекты (наиболее часто развиваются при первом применении, что обусловлено выраженной дилатацией интракраниальных вен и затрудненным оттоком крови от головного мозга):

  • повышение внутричерепного давления, появление пульсирующих головных болей, ощущение распирания в голове, шум в ушах, гиперемия лица;
  • типичный побочный эффект — тахикардия, которая осоебнно выражена при монотерапии нитратами (тахикардия нивелируется бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов (верапамил, никардипин, амлодипин, но не нифедипин);
  • редкий побочный эффект — брадикардия, которая может возникать при в/в введении нитроглицерина на фоне выраженного снижения АД (для коррекции используют атропин);
  • непостоянный побочный эффект — повышение внутриглазного давления;
  • возможны изжога, тошнота, рвота, диарея;
  • редко наблюдаются аллергические реакции, чаще в виде кожной сыпи;
  • высокие дозы могут вызывать метгемоглобинемию;
  • усугубление ишемии миокарда может произойти у пациентов со стенокардией в сочетании с анемией;
  • резкое снижение АД, тахикардию,боли за грудиной, тошноту, рвоту, беспокойство, накопление цианидов с развитием смертельно опасной гипоксии может вызывать нитропруссид натрия.

Лекарственное взаимодействие

  • нитраты несовместимы с виагрой;
  • способность нитратов снижать АД усиливается в сочетании с сосудорасширяющими средствами, наркотическими анальгетиками, с алкоголем;
  • гипотензивный эффект нитратов усиливается в сочетании с вазодилататорами, антигипертензивными препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, прокаинамидом, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, диуретиками, этанолом;
  • резное снижение АД может возникнуть при сочетании нитратов с силденафилом, другими ингибиторами фосфодиэстеразы;
  • ортостатический коллапс может развиться на фоне приема хинидина и новокаинамида;
  • повышение АД — в сочетании с дигидроэрготамином;
  • сочетание нитропрепаратов с гепарином может вызвать снижение эффективности последнего, что может потребовать увеличение его дозы.

 

ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте DIABET-GIPERTONIA.RU носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!

Источник: diabet-gipertonia.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.