Пролонгированные нитраты препараты



Нитраты при стенокардии – медикаментозные средства, обладающие способностью расширять сосуды. Они купируют приступ стенокардии и понижают нагрузку, оказываемую на сердечную мышцу. Натраты могут оказывать как кратковременное, так и долгосрочное действие.

Принцип действия препаратов

Нитраты, или нитровазодилататоры, – группа лекарственных средств, которые рекомендуют для подавления болевого синдрома при стенокардии, а также инфаркте миокарда. Впервые они были использованы в 1879 году. На начальных этапах применения нитратов специалисты обнаружили, что эффект от их применения краткосрочный, поэтому работали над тем, чтобы средство давало долгосрочный эффект.

Показаниями для назначения этих средств являются:

  • стенокардические приступы;
  • ишемия миокарда;
  • повышение артериального давления;
  • острая и хроническая сердечная недостаточность.

Терапевтический эффект нитратосодержащих препаратов заключаются в следующем:

  • расширение коронарных сосудов, на фоне чего происходит усиление кровотока по коллатералям, а также улучшения питания участков ишемии миокарда;
  • расширение артерий: этот эффект позволит снизить нагрузку, оказываемую на сердце, за счет снижения периферического сопротивления;
  • расширение вен: в результате происходит уменьшение венозного оттока, снижается нагрузка на стенки желудочков сердечной мышцы, улучшается коронарный кровоток.

Нитраты беспрепятственно проникают как через слизистые оболочки, так и через кожу. Именно этим фактором обусловлено разнообразие лекарственных форм этих препаратов.

Нитраты используются как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии:

  • В первом случае применяются быстродействующие формы (таблетки, которые кладут под язык, либо аэрозоли). При использовании аэрозолей эффект наступает быстрее, чем при закладывании таблетки.
  • Профилактика приступов при стабильном течении стенокардии осуществляется с помощью средств продолжительного действия.

Нитраты при стенокардии

Когда в организм поступает препарат с содержанием нитратов, от их молекул отделяется специфическая группа, активизирующая выработку и накопление вещества, которое способствует расслаблению гладких мышц стенок коронарных сосудов. Также нитраты действуют на головной мозг, блокируя звенья коронаросуживающих рефлексов, ослабляя контроль над сердцем и сосудами.


Противоболевое действие таких лекарственных средств гораздо сильнее, чем у медикаментов других групп.

Для средств-нитратов характерно явление индивидуальной вариабельности эффекта. Речь идет о том, что для каждого больного эффективная дозировка препарата разная и колеблется в пределах от 5 до 100 мг. То же можно сказать и о продолжительности действия медикамента после приема стандартной дозы: у разных больных она колеблется от 1 до 8 часов. Именно поэтому при назначении нитратов используется индивидуальный подход к каждому больному.

При регулярном приеме лекарственных средств с содержанием нитратов больные, страдающие стабильной стенокардией, лучше переносят физическую активность.

Привыкание организма к нитратам и синдром отмены

При приеме препаратов описанной группы поддерживается одинаковый уровень нитратов в организме, из-за чего коронарные артерии прекращают реагировать на них. В результате желаемого эффекта не удается добиться.

Чтобы не допустить подобного, назначают такой режим приема препаратов, при котором в определенный промежуток времени нитраты отсутствуют в крови. Для этого корректируют режим приема препаратов: их используют 2-3 раза в день вместо четырех.

Назначение препаратов в зависимости от функционального класса стенокардии


У больных со стенокардией 1-2 функционального класса прием нитратов должен осуществляться прерывисто, перед ситуациями, которые могут вызвать приступ. Это несложно, так как при указанных видах патологии приступы возникают предсказуемо, в определенное время и суток и при конкретных видах физических нагрузок.

При первом и втором классах стенокардии показаны нитратосодержащие средства короткого и умеренно продолжительного действия.

Больным, у которых стенокардия протекает более тяжело, прием нитратов назначают таким образом, чтобы обеспечить эффект на протяжении всех суток. Связано это с тем, что при таких формах патологии приступы возникают даже в состоянии покоя. Чтобы достичь этой цели, назначают либо средства обычной продолжительности 3-4 раза в день, либо препараты длительного действия 1-2 раза в день.

Совместимость с другими лекарственными средствами

Совместимые препараты

Для больных, которые страдают от стабильной стенокардии третьего или четвертого функционального класса, особенно при наличии в анамнезе инфаркта миокарда, прием нитратов комбинируют с бета-адреноблокаторами. Последние оказывают кардиопротективный эффект. При сочетании нитратов и бета-блокаторов значительно снижается выраженность побочных эффектов.

Хорошо сочетаются нитраты с антагонистами кальция, которые уменьшают частоту сердечных сокращений. При таком способе приема возрастает эффект снижения нагрузки на сердце, ослабляется выраженность побочных эффектов.

Нитраты хорошо комбинируются с диуретиками. Мочегонные препараты снижают риск привыкания организма к лекарственным средствам и могут назначаться для борьбы с этим явлением.

Отмечено, что действие нитратов усиливается при одновременном приеме ингибиторов АПФ (Рамиприл, Эналаприл).


Препараты при стенокардии

Несовместимые препараты

Не рекомендовано сочетать нитраты и дигидропиридиновые антагонисты кальция (Амлодипин, Нифедипин), поскольку последние также обладают выраженным сосудорасширяющим действием. При совместном применении терапевтический эффект существенно ослабевает. Кроме того, возрастает риск развития побочных действий.

Препараты группы нитратов не совместимы с Виагрой.

Способность этих средств снижать давление усиливается, если они сочетаются с алкоголем, сосудорасширяющими средствами, наркотическими анальгетиками.

Формы и виды нитратов

Нитратосодержащие препараты выпускают в разных лекарственных формах:

  • таблетки и гранулы, которые следует класть под язык;
  • таблетки для перорального приема;
  • раствор для введения внутривенно;
  • аэрозоли для впрыскивания под язык;
  • пластинки или таблетки буккальные (закладываемые за щеку);
  • мази, диски и пластыри для трансдермального использования.

Все препараты, содержащие нитраты и предназначенные для закладывания под язык, характеризуются коротким действием и используются для купирования стенокардических приступов. Другие формы лекарственных препаратов с содержанием нитратов предназначаются для предотвращения приступов.

В зависимости от продолжительности эффекта, различают такие виды нитратов:

  • короткой продолжительности (до часа);
  • умеренно продолжительного действия (до 6 часов);
  • значительно продолжительного действия (от 6 до 24 часов).

Нитраты, особенно те, которые относятся к группе короткодействующих нитроглицериновых препаратов, рекомендовано принимать в положении сидя, особенно на начальных этапах лечения. Такая необходимость связана с вероятностью развития головокружения.

Группы нитратов

Основные группы средств, содержащих нитраты, представлены в аптеках:

  • нитроглицерином (Нитроглицерин, Нитролонг, Сустак Форте): такие лекарственные средства назначают в целях подавления приступа, их пролонгированные формы подходят для профилактики, а также для лечения в постинфарктный период;
  • изосорбида динитратами (Изокет, Динисорб): лекарственные средства этой группы переносятся пациентами несколько легче по сравнению с нитратами и используются как для купирования, так и для профилактики приступов;
  • изосорбида-5-мононитратами (Эфокс Лонг, Монизол), особенностью которых является хорошая переносимость практически всеми группами больных.

Назначаемые при стенокардии нитратосодержащие препараты

При стенокардии обычно рекомендуют следующие препараты-нитровазодилататоры:

Нитроглицерин

Средство в таблетках для закладывания за язык. Препарат необходим для подавления уже произошедшего стенокардического приступа.

Эффект от использования этого препарата возникает достаточно быстро – через 1-3 минуты. В случае, если одна таблетка не оказала необходимого действия, допускается повторить прием, но только через 5 минут после предыдущего.

Эффект сохраняется примерно 30 минут после применения таблетки Нитроглицерин. Лекарственное средство обладает рядом побочных действий, а его длительный прием вызывает привыкание.

Нитроглицерин

Изокет

Препарат является периферическим вазодилататором. Его основные формы: концентрат для приготовления растворов, предназначенных для введения внутривенно, а также спрей.

Введение раствора проводится в условиях стационара. Использование спрея подразумевает его впрыскивание в полость рта. Аэрозоль нельзя использовать внутрь, поэтому следует задержать дыхание при впрыскивании.

Раствор Изокет применяют при нестабильной стенокардии, спрей – для быстрого подавления и профилактики стенокардических приступов. При применении препарата необходимо воздержаться от управления транспортными средствами либо делать это с предельной осторожностью.


Изокет

Пектрол

Таблетки обладают длительным действием, поэтому использовать их рекомендуется для профилактики стенокардических приступов. Выпускают препарат в дозировке 40 и 60 мг.

Начальная доза – 40 мг в сутки. Принимают препарат утром, после еды. Но если приступы происходят ночью, тогда следует выпить таблетку вечером, а не утром. Возможное увеличение дозы – 60 мг 1 раз в день или по 40 мг 2 раза в день (интервал между приёмами должен составлять 12 часов).

Пектрол

Нитродерм ТТС

Швейцарский пластырь от компании Novartis (Новартис) накладывают на кожные покровы грудной клетки, шеи, запястья. Основное действующее вещество – нитроглицерин.

Продолжительность действия патча “Нитродерм” – сутки. Рекомендуется оставлять пластырь для действия на 10 часов, затем делать перерыв на 14 часов, поскольку Нитродерм быстро вызывает привыкание. Выпускается пластырь с дозировкой 5, 10 и 15 мг.


Nitroderm

Моночинкве

Средство доступно в виде таблеток. Подходит для долгосрочного лечения стенокардии и других проявлений сердечной недостаточности.

Прием средства Моночинкве начинают с минимальной дозы, которая составляет 5-10 мг. Принимать таблетки нужно 2 раза в день с интервалом в 7 часов. Дозировка может быть увеличена по назначению лечащим врачом до 10 мг в сутки, кратность приемов остается прежней – 2 раза в сутки.

Моночинкве

Изосорбида мононитрат

Препарат выпускают в виде капсул и таблеток пролонгированного действия.

Принимать препарат следует за час до приема пищи или через два часа после него. Начальная доза препарата составит 10-20 мг, кратность приемов – дважды в день. Увеличение дозы возможно только на 3-4 день терапии до 20-40 мг 2 раза в сутки. Нельзя принимать более 80 мг/сутки.

Также возможен вариант приема средства один раз в сутки. В этом случае разовая доза составит 40-60 мг.

Изосорбида мононитрат


Молсидомин

Эффект препарата обусловлен действием линсидомина – активного метаболита молсидомина. Действие таблеток наблюдается примерно через 20-30 минут и продолжается до 6 часов.

Молсидомин используется для снятия приступов стенокардии, а также профилактики их появления. Если с помощью Молсидомина лечат стенокардию, то начальная доза составляет 1 мг. Количество приемов не должно превышать четырех раз. По мере увеличения дозировки уменьшается количество приемов.

Молсидомин

Изакардин

Средство доступно в таких лекарственных формах: концентрат для приготовления раствора для инфузий и спрей подъязычный. Подходит и для профилактики, и для купирования приступа. Аналог – Изо-мик.

Спрей распыляют под язык, при этом не вдыхая пары. Для этого следует поднести распылитель максимально близко к слизистой рта под языком, задержать дыхание и произвести разбрызгивание раствора (возможно появление жжения). После этого можно дышать через нос. Если необходимо купировать приступ, то рекомендуется повторить описанную выше процедуру 2-3 раза с интервалом в 30 секунд.

Концентрат чаще всего разводят, например, с 0,9% раствором натрия хлорида или 5-30% раствором глюкозы. Вводят препарат внутривенно, медленно (начальная доза – 1-2 мг/ч, средняя – 7,5 мг/ч, максимальная – до 10 мг/ч).


Изакардин

Моносан

Таблетки содержат изосорбид-5-мононитрат в качестве основного действующего компонента. Средство не используется для купирования приступов стенокардии.

Начало терапии таким препаратом начинают с дозировки 10-20 мг. Кратность приемов – от 1 до 3 раз в сутки. На третий или четвертый день терапии возможно увеличение дозировки. Максимальная суточная дозировка – 80 мг.

Моносан

Сиднофарм

Особенностью этого препарата является то, что при продолжительном приеме не развивается привыкание к активному компоненту препарата – молсидомину. Благодаря этому существует возможность применения Сиднофарма при непереносимости больным нитроглицерина и других нитратов.

Этот препарат выпускают в форме таблеток. Максимальная доза средства, допустимая для приема в течение суток, составит 12 мг.

Сиднофарм

Нанипрус

Болгарское лекарственное средство доступно в виде порошка и жидкости для приготовления раствора, который впоследствии вводят инъекционным путем.

Раствор готовят непосредственно перед его применением, обязательно разбавляя содержимое ампулы раствором декстрозы. Вводится раствор внутривенно, капельно. Дозировка и продолжительность лечения определяются специалистом в больничных условиях при строгом контролировании артериального давления.

Нанипрус

Тринитролонг

Форма выпуска этого вазодилататора – тонкие пленки, которые клеят на десну. Активное вещество – нитроглицерин. Действие этого средства направлено в большей степени на венозные сосуды.

Как только больной чувствует начало приступа, ему следует наклеить пленку в зоне верхней десны и прижать на несколько секунд, оставить до растворения. Для усиления эффекта нужно 2-3 раза провести по пленке языком. Вначале следует использовать пленки с дозировкой активного вещества в 1 или 2 мг.

Средство обладает пролонгированным действием. Пленки способны купировать стенокардический приступ через 1-1,5 минуты. Продолжительность эффекта – от 3 до 5 часов. Тринитролонг имеет противопоказания и может стать причиной побочных реакций.

Тринитролонг

Нитроспрей

Препарат выпускают в форме дозированного спрея, который используется подъязычно. На одну емкость – 200 лекарственных доз. Средство купирует стенокардический приступ, а также используется в целях предотвращения его развития.

Чтобы снять приступ, нужно распылить одну-две дозы спрея под язык. При необходимости повторное распыление осуществить только через 30 секунд. Максимальная суточная доза Нитроспрея составляет 16 доз.

В целях профилактики распылять средство нужно за 5-10 минут до предполагаемой физической нагрузки, уровень которой вызывает у больного боль в груди, одышку и другие симптомы стенокардии.

После использования препарата не рекомендуется сглатывать сразу же. При использовании препарата Нитроспрей следует соблюдать особую осторожность при условиях высоких температур, при смене положения тела.

Нитроспрей

Корватон

Корватон выпускают в виде обычных таблеток, а также таблеток продолжительного действия. Применяется препарат как при стабильной, так и при нестабильной стенокардии.

Если используются обычные табелетки, то показан прием 2-3 штук в течение суток. Действие таблеток начинается через 20 минут после их приема, максимальный эффект наступает через 30-60 минут. Продолжительность эффекта – от 3 до 6 часов.

При приеме таблеток Корватон пролонгированного действия дозировка не должна превышать 1-2 таблеток в сутки.

Корватон

Кардикет

Лекарственное средство выпускается в форме таблеток. Препарат действует комплексно и обеспечивает продолжительный эффект, который возникает через 20-30 минут после приема.

В начале терапии назначают прием средства Кардикет дважды в сутки в дозировке 20 мг либо один раз в дозировке 40 мг. Если лечебного эффекта не наблюдается, дозировку повышают до 60-120 мг.

Длительность курса определяется лечащим врачом. Принимать таблетки можно вне зависимости от приемов пищи.

Кардикет

Нитросорбид

Лекарственное средство выпускают в виде таблеток, подъязычного аэрозоля, капсул пролонгированного действия, дозированного спрея.

Если Нитросорбид используют в форме таблеток, то принимать их нужно 4-5 раз в сутки, через 2 часа после приема пищи или за час до него. Если улучшений не наблюдается, с пятого дня терапии дозировку повышают.

Если используется спрей, то впрыскивать его нужно от 1 до 3 раз в день.

Нитросорбид

Классы стенокардии и особенности приема нитратов

Принципы терапии зависят от того, какой функциональный класс стенокардии был выявлен у больного:

  • В случае первого класса патологии препарат рекомендуется принимать перед предполагаемой нагрузкой. В зависимости от вида принимаемых нитратов, это нужно сделать или за час, или за 5 минут до активности.
  • Второй класс стенокардии также требует приема препарата перед нагрузками. Если приступы повторяются часто, показан прием продленных форм.
  • При стенокардии третьего класса принимают препараты длительного действия (до 12 часов).
  • При патологии четвертого класса принимают формы препаратов с длительностью до 16 часов.

Методы оценки эффективности нитратов

При лечении страдающих от стенокардии больных нитратами проводятся мероприятия по объективной оценке эффективности используемых лекарственных средств. К ним следует отнести такие процедуры, как:

  • стресс-ЭКГ;
  • фармакодинамические исследования с тредмилом;
  • радиоизотопные исследования перфузии миокарда.

Лечение нитратами рассматривают как результативное при условии, что количество стенокардических приступов уменьшилось как минимум в 2 раза. Такое сравнение целесообразно, если пациент занимается физической активностью более-менее постоянного уровня. Если это не так, то возможна либо недооценка, либо переоценка эффективности препарата.

Еще одним косвенным признаком для оценки эффективности нитратов является показатель артериального давления: доказано, что дозы, которые позволяют добиться нужного результата, способствуют понижению систолического артериального давления на 15-20 мм.рт.ст.

Что касается прогноза пациентов, страдающих от ишемической болезни сердца и принимающих нитраты, то достоверных данных по этому поводу нет. Связано это с невозможностью их длительного и непрерывного приема из-за развития привыкания.

Прием нитратов

Противопоказания

Противопоказаниями к использованию нитратосодержащих препаратов любой лекарственной формы являются:

  • тяжелый аортальный клапанный стеноз;
  • индивидуальная непереносимость активных веществ препаратов;
  • любые формы коллапса либо шока;
  • тяжелая почечная или печеночная недостаточность;
  • инфаркт миокарда со снижением уровня кровяного давления;
  • констриктивный перикардит;
  • тяжелые формы анемий;
  • глаукома с повышенным внутриглазным давлением;
  • травмы мозга;
  • тиреотоксикоз;
  • возраст до 18 лет;
  • отек легких, спровоцированный проникновением в организм отравляющих веществ;
  • геморрагический инсульт;
  • сердечная тампонада.

Применение препаратов указанной группы при беременности или периоде лактации может быть назначено только по строгим показаниям.

Источник: serdce.biz

Обзор посвящен проблеме терапии антиангинальными препаратами, а именно нитратами, больных с хронически протекающей ишемической болезнью сердца. В обзоре представлены классификация нитратов по продолжительности действия, показания к назначению, способы оценки эффективности нитратов. Также анализируются возможные побочные эффекты нитратов, проблема толерантности к этим препаратам, синдром отмены, пути его преодоления. Освещены основные принципы дифференцированного подхода к терапии нитратами больных стенокардией.

Нитраты — одна из самых старых групп препаратов, использующихся в кардиологии. Нитроглицерин для купирования приступов стенокардии стали применять с 1879 г. [1]. Много позже, с 50-х годов XX века нитраты стали использовать для профилактики приступов стенокардии. Это стало возможным после внедрения в клинику нитратов пролонгированного действия.

Классификация нитратов
С фармакологической точки зрения нитраты правильнее называть нитровазодилататорами. В результате сложных химических превращений все нитровазодилататоры превращаются в окись азота (NO) — вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расширять гладкомышечные клетки сосудов [2]. К нитровазодилататорам относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинике используются три препарата — тринитрат глицерина (нитроглицерин), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат, являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата. Из сиднониминов в клинике используется молсидомин.

Для практического врача удобна классификация нитратов по продолжительности действия (табл. 1), в соответствии с которой выделяют препараты короткой продолжительности действия (продолжительность эффекта до 1 ч), препараты умеренно пролонгированного действия (продолжительность эффекта от 1 до 6 ч) и препараты значительно пролонгированного действия (продолжительность эффекта более 6 ч).

Таблица 1.Классификация нитратов по продолжительности действия
 

  Продолжительность действия Препараты
Препараты короткого действия до 1 ч Сублингвальные таблетки НГ и ИД, аэрозоли НГ и ИД, буккальные таблетки НГ
Препараты умеренно пролонгированного действия от 1 до 6 ч Обычные таблетки НГ, ИД и ИМН для приема внутрь
Препараты значительно пролонгированного действия от 6 до 24 ч Специальные таблетки и капсулы ИД и ИМН, накожные лекарственные формы НГ

НГ-нитроглицерин; ИД-изосорбида динитрат, ИМН-изосорбида-5-мононитрат

Показания к назначению
Нитраты являются антиангинальными (или, точнее, антиишемическими препаратами), т. е. обладают способностью препятствовать появлению ишемии миокарда или уменьшать ее выраженность. За счет этого нитраты могут купировать (при использовании быстродействующих лекарственных форм) или предупреждать появление приступов стенокардии. Поэтому нитраты назначают в первую очередь больным ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающим стабильной стенокардией напряжения. Антиангинальное действие нитраты оказывают также при вазоспастической стенокардии и при нестабильной стенокардии.

Положительного влияния нитратов на прогноз жизни больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) и больных, недавно перенесших ИМ, продемонстрировать не удалось. В исследованиях ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico) [3, 4] не было выявлено достоверного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных после острого ИМ. В связи с этим в последнем варианте рекомендаций Европейского общества кардиологов нитроглицерин для внутривенного применения не рекомендуется для рутинного использования у всех больных острым ИМ. Вместе с тем в этих же рекомендациях отмечается, что нитраты остаются терапией первой линии для лечения таких больных, если у них есть приступы стенокардии [5].

Отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии как ее проявлений делает применение нитратов бесполезным, так как не доказано, что нитраты способны влиять на течение ИБС как таковой. По этой же причине бесполезно назначать нитраты больным с подозрением на наличие ИБС или с факторами риска ИБС (что, увы, иногда встречается в практической деятельности).

Место нитратов в терапии хронически протекающей ишемической болезни сердца
За последние два десятилетия, к сожалению, не появилось никаких принципиально новых антиангинальных препаратов. Нитраты, как и двадцать лет назад, наряду с радре-ноблокаторами и антагонистами кальция составляют три основные группы антиангинальных средств [6]. Роль так неназываемых "прочих" препаратов (к которым, согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, относят ряд препаратов и в том числе препараты метаболического действия) чисто вспомогательная, так как они добавляются к основным антиангинальным препаратам для повышения их эффективности и улучшения переносимости.

По выраженности антиангинального эффекта нитраты, по крайней мере, не уступают |3-адреноблокаторам и антагонистам кальция. Так, в исследовании КИАП (Кооперативная программа по изучению антиангинальных препаратов) было продемонстрировано, что нитраты по частоте эффективности у больных стабильной стенокардией I и II функционального класса (ФК) превосходят [3-адреноблокаторы и антагонисты кальция [7].

Следует напомнить о значимости лечения стенокардии, как синдрома, существенно снижающего переносимость больными физической нагрузки и за счет этого ухудшающего качество жизни больных. Актуальность этой проблемы в нашей стране особенно велика, так как, к сожалению, в России лишь очень незначительная часть больных в настоящее время может рассчитывать на процедуры реваскуляризации миокарда — операцию аортокоронарного шунтирования и особенно коронарную ангиопластику. Так, по данным исследования АТР (Angina Treatment Pattern), проводившегося в 2001 г. в различных регионах России, доступность названных процедур для больных с хронически протекающей ИБС составляет всего 1-5%. Для сравнения — в Германии у таких же больных эти процедуры выполняются в среднем у 47% больных с хронически протекающей ИБС (данные приводились на Европейском конгрессе кардиологов в Берлине в 2002 г.).

Поэтому грамотная терапия антиангинальными препаратами в нашей стране приобретает особую значимость, так как в большинстве случаев является практически единственным средством избавить больных от приступов стенокардии. Однако и в странах Запада, где, как отмечалось выше, процедуры реваскуляризации миокарда являются общедоступными, терапии антиангинальными препаратами и нитратами, в частности, уделяется очень большое значение. В недавно опубликованном исследовании [8] было сделан вывод, что "больным со стабильной стенокардией напряжения, направляемым для проведения коронарографии, очень часто не назначается адекватная медикаментозная терапия. Назначение такой терапии во многих случаях могло бы ликвидировать симптомы болезни и снять необходимость инвазивных вмешательств".

Как оценить эффективность нитратов в клинике
При назначении нитратов больным стабильной стенокардией напряжения улучшается переносимость физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, снижается потребность в применении нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных препаратов) лучше всего с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре. Такая проба, проведенная на фоне действия эффективной дозы нитратов, выявляет увеличение продолжительности нагрузки и объема выполненной работы при ней, а также уменьшение признаков ишемии миокарда.

Для практических врачей, которые, как правило, не могут позволить себе оценить эффективность лечения антиангинальными препаратами с помощью тестов с нагрузкой, можно рекомендовать косвенный метод оценки. Показано, что эффективные дозы нитратов в среднем вызывают снижение систолического артериального давления (АДС) в состоянии покоя на 15-25 мм рт. ст. Если АДС снижается в меньшей степени, то действие препарата, как правило, недостаточное, если в большей степени — возрастает риск появления побочных эффектов. Врач, измерив АДС до приема препарата, должен повторить эту же процедуру во время предполагаемого максимума его действия (после применения лекарственных форм пролонгированного действия он наступает обычно через 2-3 ч) и оценить выраженность эффекта [9].

Проблемы при терапии нитратами
Нитраты нередко дают побочные эффекты, главным из которых является появление головной боли. Она отмечается более чем у половины больных после первого приема препарата. При продолжении терапии выраженность головной боли обычно уменьшается, нередко головная боль полностью исчезает. Однако у некоторых больных головная боль при продолжении терапии нитратами не уменьшается и заставляет прекратить лечение.

Выраженность головной боли в принципе не зависит от того, какой препарат из группы нитратов назначался. Однако, по-видимому, есть некоторая зависимость головной боли от назначаемой лекарственной формы. Недавно нами было показано, что выраженность головной боли при применении препарата изосорбида динитрата средней продолжительности действия (нитросорбида), назначаемого 3 раза в день, была существенно больше, чем при назначении изосорбид-5-моно-нитрата пролонгированного действия (препарата оликард), назначаемого 1 раз в день.

Другая проблема, нередко возникающая при регулярной терапии нитратами — постепенное ослабление их действия. Это явление называется привыканием, или толерантностью. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных, причем до настоящего времени не известно, какие индивидуальные особенности влияют на развитие этого явления. Попытки назначать нитраты таким образом, чтобы поддерживать их постоянный эффект в течение всех суток, нередко заканчиваются развитием привыкания к этим препаратам [10]. Иногда может наблюдаться полное исчезновение эффекта нитрата при регулярном назначении препарата — в этих случаях говорят о развитии полного привыкания к ним.

В среднем выраженность привыкания к нитратам тем больше, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови [11]. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов (см. ниже).

При резком прекращении терапии нитратами иногда может возникать синдром отмены, выражающийся в ухудшении самочувствия больного и снижении переносимости нагрузки ниже уровня, наблюдавшегося до назначения терапии. Клинически это иногда выражается в учащении приступов стенокардии и появлении приступов стенокардии покоя (в частности, приступов ночной стенокардии), отсутствующих ранее [11, 12]. Частный вид синдрома отмены -феномен "рикошета", возникающий при резком падении концентрации нитрата в крови (такое может наблюдаться при резком прекращении внутривенного введения препарата, снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы нитрата, после окончания действия лекарственной формы, при применении которой концентрация препарата в крови быстро снижается). Описан синдром рикошета на фоне применения (точнее, сразу после окончания их действия) лекарственных форм умеренного пролонгированного действия, например, препарата сустак [13].

Лекарственные формы нитратов значительного пролонгированного действия, предназначенные для приема внутрь, не дают резкого снижения концентрации нитрата в крови и соответственно не вызывают появления синдрома рикошета. Так, например, после однократного применения препарата изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия (оликарда) синдрома рикошета не наблюдалось. Оликард выпускается в виде капсул, содержащих микросферы с полупроницаемой мембраной, благодаря чему концентрация изо-сорбид-5-мононитрата в плазме крови снижается постепенно в течение 18-19 часов [14].

Основные принципы терапии
Главный принцип терапии нитратами — обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Привыкание к нитратам — явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. На этой закономерности основан главный способ предотвращения развития привыкания к нитратам — их прерывистое применение. Показано, что если на протяжении суток в крови в течение 6-8 ч нитрат отсутствует в организме или присутствует в очень незначительной концентрации (этот период получил название "периода, свободного от действия нитрата"), то риск развития привыкания относительно невелик [11]. Поэтому основной принцип терапии нитратами — назначать их тогда, когда в этом есть клиническая необходимость, и не назначать их в остальное время [6, 9].

Реализовать в клинике названный выше принцип терапии нитратами можно только одним способом — дифференцированным их назначением в зависимости от тяжести ИБС, особенностей ее течения, а также особенностей образа жизни больного. Понятно, что для правильного назначения терапии нитратами необходимо четко знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии, как ее проявления, установить особенности ее возникновения. Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всего охарактеризовать ее ФК.

При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.

При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.

При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие препарата в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты значительно пролонгированного действия, оказывающие эффект длительностью 10-12 ч. Если такой препарат принять утром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической активности больного.

При стенокардии напряжения IV ФК нитраты приходится назначать постоянно, стремясь обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 раза в день — утром и вечером. Такого же принципа назначения нитратов следует придерживаться у больных нестабильной стенокардией. Постоянный способ назначения нитратов, как отмечалось выше, сопряжен с высоким риском развития привыкания. Задачей практического врача является своевременное обнаружение этого явления.

Заключение
Терапия антиангинальными препаратами продолжает оставаться важнейшей частью лечения больных с хронически протекающей ИБС, поскольку позволяет существенно повысить качество жизни больных. Нитраты, назначенные грамотно, с учетом особенностей течения ИБС у каждого конкретного больного, играют в этой терапии очень важную роль.

Источник: medafarm.ru

Н.В. Стуров

Российский университет дружбы народов, Москва

Пролонгированные органические нитраты по-прежнему широко используются у больных ишемической болезнью сердца (стенокардией напряжения). Хотя клинические подходы к лечению данного заболевания крайне разнообразны и включают целый ряд прогрессивных хирургических методик, нитраты не утратили своего значения. В статье обсуждаются вопросы использования изосорбид-5-мононитрата.
Ключевые слова: нитраты, стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве).

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – доцент, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Clinical Application for Long-acting Mononitrates

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

Long-acting mononitrates are still wildly in use for the treatment of angina. Although there are quite a lot approaches to angina treatment including different advanced surgery strategies, nitrates have not lost their value. The paper discusses issues on 5-isosorbide mononitrate clinical application.
Keywords: nitrates, angina pectoris, myocardial infarction, 5-isosorbide mononitrate (Monocinque).

===

Ишемическая болезнь сердца занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности по всему миру. Известно, что из клинических форм этого заболевания чаще всего встречается стабильная стенокардия напряжения [1]. Это обстоятельство предопределяет разнообразие лечебных подходов, направленных на улучшение перфузии миокарда, среди которых лекарственная терапия остается надежным и общедоступным методом. Пролонгированные нитраты используются в постинфарктном периоде для профилактики рецидивирования ангинозных приступов, наряду с бета-блокаторами [2, 3].

По химической структуре нитраты можно разделить на препараты с тремя нитрогруппами (нитроглицерин), двумя нитрогруппами (изосорбида динитрат) и одной нитрогруппой (изосорбида мононитрат). Существуют различные лекарственные формы нитратов, которые представлены в таблице [4].

Место нитратов в лечении стенокардии

Несмотря на обилие новых препаратов для лечения стабильной стенокардии, нитраты по-прежнему используют широко, причем не только для купирования острых приступов стенокардии, но и для профилактики их развития. Известно, что нитраты в составе комбинированной терапии получают более половины пациентов с ИБС [5, 6].

В отечественных и зарубежных рекомендациях препараты этой группы по-прежнему рассматриваются в качестве наиболее эффективных антиишемических средств [7–9].

Например, довольно значимые позиции отводятся им в рекомендациях Европейского общества кардиологов [9]. В ходе исследования ATP Survay было выявлено, что более 5 приступов стенокардии в неделю переносят 63% пациентов со стенокардией, а доля тех, кто испытывает 10–20 приступов, составляет 25,14% [10].

Поскольку на сегодняшний день органические нитраты являются группой, наиболее быстро устраняющей болевой синдром стенокардии, причиной столь частого их назначения является необходимость улучшения качества жизни.

Как показало исследование COURAGE (n=2287, продолжительность 4,6 года), качественно назначенная фармакотерапия при стенокардии (в т.ч. с использованием нитратов) по позитивному влиянию на прогноз сопоставима с результатами чрескожного коронарного вмешательства. В группе пациентов, получавших медикаментозную терапию и перенесших чрескожное коронарное вмешательство (n=1149), показатели были не лучше, чем показатели в группе, получавшей только фармакотерапию (n=1138). В группе больных, получавших только медикаментозную терапию, на разных этапах лечения 57–72% пациентов принимали изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН), 43–52% – антагонисты кальция, 86–89% – бета-адреноблокаторы [11].

Показано, что добавление органических нитратов к получаемой терапии у пациентов с тяжелыми формами стенокардии приводит к выраженному улучшению качества жизни, а именно повышает переносимость физической нагрузки, что дает возможность пациентам сохранять повседневную активность в быту, расширяются возможности самообслуживания [12].

Применение нитратов пролонгированного действия (в том числе 5-ИСМН) в качестве монотерапии возможно при плохой переносимости бета-адреноблокаторов или их низкой эффективности. Кроме того, при неэффективности антагонистов кальция и/или их комбинации с бета-адреноблокаторами возможна замена антагониста кальция на пролонгированный нитрат в лекарственной форме, обеспечивающей ежедневный безнитратный период для предупреждения толерантности [13], как это обеспечивается препаратом Моночинкве ретард.

Больные стенокардией напряжения I–II функционального класса, как правило, не нуждаются в приеме нитратов длительного действия; при стенокардии напряжения III–IV функционального класса необходимы препараты пролонгированного действия для обеспечения антиишемического эффекта в течение всего дня [14].

Механизм действия всех нитратов связан с тем, что они подвергаются биотрансформации в организме путем денитрозирования с последующим высвобождением оксида азота (NO). Оксид азота, в свою очередь, стимулирует вазодилатацию. Нитраты расширяют в основном участки динамического стенозирования коронарных артерий, но влияют также и на нормальные коронарные сегменты. В результате вазодилатирующего действия нитраты снижают преднагрузку на миокард (венодилатация), а также постнагрузку левого желудочка и давление его наполнения, улучшают коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии [15].

Эффективность органических нитратов для качественного и длительного контроля эпизодов ишемии связана с целым рядом их дополнительных свойств, таких как улучшение физиологической активности эндотелиоцитов и заместительное восполнение дефицита оксида азота [2], некоторое торможение процессов атерогенеза [16], цитопротекция [17], антитромботическая активность [18].

Достаточно широкое применение 5-ИСМН обосновано наличием и целого ряда выгодных фармакокинетических и тесно связанных с ними фармакодинамических характеристик. Современные схемы лечения с применением 5-ИСМН способствуют минимизации возможных побочных эффектов (в том числе, развития толерантности и рецидива ангинозных болей), что повышает приверженность пациентов к назначенному лечению.

Регулярный прием ретардированной формы 5-ИСМН обеспечивает поддержание терапевтической концентрации в течение примерно 17 ч. При назначении ретардированной формы препарата в утренние часы пик концентрации приходится как раз на время наибольшей физической активности [19, 20].

Специальные ретардированные формы 5-ИСМН хорошо переносятся и улучшают течение стенокардии, что показано в исследовании Dutch Mononitrate Quality of Life (453 пациента, продолжительность 6 месяцев). В этой работе было установлено, что применение такой лекарственной формы 5-ИСМН в дозе 100 мг/сут однократно приводит к более выраженному улучшению функционального класса стенокардии по NYHA без увеличения частоты побочных явлений, в сравнении со средней дозой препарата (50 мг/сут однократно) [21].

В другом крупном исследовании (1350 больных) было продемонстрировано, что на терапию пролонгированным 5-ИСМН лучше отвечают пациенты со стабильной стенокардией и сопутствующей гиперхолестеринемией или сахарным диабетом [22]. Ретроспективный анализ исследования Dutch Mononitrate Quality of Life показал, что пациенты со стенокардией и сопутствующими гиперхолестеринемией и/или сахарным диабетом лучше переносили нитраты при переходе с двукратного на однократный прием в сутки пролонгированных форм, в том числе 5-ИСМН.

Эффективность пролонгированных мононитратов после перенесенного инфаркта миокарда (перехода с внутривенного нитроглицрина на Моночинкве ретард) демонстрирует клинический пример.

Больная А., 78 лет, поступила в кардиологическое реанимационное отделение 05.03.2014 с клиническим диагнозом: ИБС. Повторный инфаркт миокарда от 29.02.14. Постинфарктный кардиосклероз. Блокада ПНПГ. НК IIA ст.

Из анамнеза известно, что больная А. длительное время страдает АГ, первый инфаркт миокарда случился в 2007 году, было проведено лечение согласно действовавшим стандартам. В последние годы регулярной терапии по поводу АГ и ИБС не получала.

Настоящее ухудшение состояния с 25.02., когда почувствовала нарастающий дискомфорт за грудиной. Состояние прогрессивно ухудшалось, появилась выраженная одышка, затем выраженные боли за грудиной с типичной иррадиацией, что заставило больную вызвать бригаду СМП вечером 29.02. Была доставлена с предварительным диагнозом острого инфаркта миокарда в клиническую больницу по месту жительства, определена в кардиореанимацию. Получала стандартную терапию, включавшую в себя внутривенную инфузию гепарина и нитроглицерина. Нитроглицерин переносила плохо в связи с выраженной головной болью. Общее состояние не улучшалось, на следующие сутки загрудинные боли стали рецидивировать, но с меньшей интенсивностью.

В связи с отсутствием положительной динамики, неоднократным рецидивированием ангинозных приступов и с целью проведения коронароангиографии для определения дальнейшей тактики лечения больная А. была 05.03. переведена в кардиореанимационное отделение клинической больницы N.

При поступлении состояние тяжелое, кожные покровы нормальной окраски, доступные пальпации лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет, частота дыхательных движений 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, АД – 140/80 мм рт. ст., ЧСС – 68 ударов в мин. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги. Периферических отеков нет, пульсация на артериях стоп сохранена.

Диагноз: ИБС. Повторный инфаркт миокарда от 29.02.14. Ранняя постинфарктная стенокардия. Постинфарктный кардиосклероз (2007). Блокада ПНПГ. НК IIA ст.

07.03. проведена коронароангиография: правый тип коронарного кровоснабжения, многососудистое многоуровневое поражение коронарных артерий, хроническая окклюзия передней межжелудочковой ветви, множественные субтотальные стенозы огибающей ветви, ветви тупого края. От консультации кардиохирурга и рассмотрения вопроса хирургического лечения больная отказалась.

На фоне проводимой терапии (согласно стандарту) загрудинные боли рецидивировать перестали. По факту жалоб на выраженную головную боль на фоне нитроглицерина 12.03 больная была переведена на прием 5-ИСМН (Моночинкве ретард 50 мг однократно утром). На фоне препарата ангинозные приступы более не рецидивировали.

Больная была выписана 08.04. с рекомендациями по приему ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, карведилола, эналаприла, торасемида, аторвастатина и 5-ИСМН в виде Моночинкве ретард 50 мг утром.

На фоне проводимой терапии в течение АД стабилизировалось на целевом уровне (в среднем 125/70 мм рт. ст.), ангинозные приступы дома не рецидивировали. В течение двух месяцев больная полностью восстановила прежний уровень двигательной активности (передвижение по квартире, обслуживание себя в быту). Карведилол был заменен на бисопролол в эквивалентной дозе ввиду лучшей переносимости. Головные боли на фоне Моночинкве ретард не отмечались.

5-ИСМН обладает благоприятным спектром переносимости. Однако возможны проявления лекарственно-обусловленных реакций, свойственных всем нитратам, среди которых чаще других встречается головная боль, которая, однако, может уменьшаться при продолжении лечения. При использовании любых нитратов следует контролировать артериальное давление и не назначать их совместно со средствами для улучшения эрекции (ингибиторами фосфодиэстеразы-5) в связи с риском опасных гемодинамических нарушений [23].

Прием пролонгированной формы препарата сопровождается плавным нарастанием концентрации и длительным сохранением ее на терапевтическом уровне, что, в свою очередь, снижает частоту лекарственно-обусловленных осложнений лечения [24].

Кроме того, известно, что применение нитратов чревато развитием толерантности, признаки которой могут определяться уже через 12 ч после приема первой дозы. Чтобы избежать толерантности, используют специальную лекарственную форму 5-ИСМН с замедленным высвобождением активного вещества (Моночинкве ретард), которые обеспечивает при ежедневном приеме необходимый интервал времени (6–8 ч), достаточный для ресинтеза сульфгидрильных групп [13]. При этом профилактическая активность в отношении сердечно-сосудистых событий (приступ стенокардии, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть), в том числе в утренние часы, сохраняется [25]. Эти данные подтвердили в рандомизированном исследовании с участием больных со стабильной стенокардией напряжения [26].

Литература

1. D’Agostino R.B., Russel M.W., Huse D.M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. Am Heart J. 2000; 139: 272–281.
2. Bode-Boger S.M., Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease. Cell Mol Biol. 2005 Sep 5; 51 (3): 307–20.
3. John G.F., Cleland J., Alamgir F. et al. What is the optimal medical management of ischemic heart failure? Prog Cardiovasc Dis. 2001; 43: 22–7.
4. Стуров Н.В., Кобыляну Г.Н., Кузнецов В.И. Лекарственное лечение сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике. М.: Академиздат, 2014; 72.
5. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern). Кардиология. 2003; 5: 9–15.
6. Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators. Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Oct; 12: Suppl 3: 211–6.
7. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the task force on the management of stable angina pectoris of the European society of cardiology. Eur Heart J. 2006 Dec; 27 (23): 2902–3.
8. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации ВНОК. М.: 2004; 28.
9. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006; 27: 1341–1381.
10. Eastaugh J.L., Calvert M.J., Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients. Fam Pract. 2005 Feb; 22 (1): 43–50.
11. Boden W.E., O’rourke R.A., Teo K.K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007 Apr 12; 356 (15): 1503–16.
12. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN). Кардиология. 2003; 9: 4–7.
13. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 2001-3.
14. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний : руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд., испр. и доп. М. : Литтерра, 2014; 1056.
15. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: МИА, 2005; 1526.
16. Dimmeler S., Hermann C., Zeiher A.M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? Eur Cytokine Netw. 1998; 9: 697–8.
17. Burlacu A., Jinga V., Gafencu A.V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death. Cell Tissue Res. 2001; 306: 409–16.
18. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene. Circ Res. 1999; 84: 1416–21.
19. Gori T., Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the pros and cons of nitric oxide replacement therapy. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4; 44 (3): 632–4.
20. Стуров Н.В., Максимкин Д.А. Применение изосорбид-5-мононитрата при ишемической болезни сердца: актуальны ли нитраты сегодня? Трудный пациент. 2008; Т: 6: 5–6: 11–14.
21. Zwinderman A.H., Cleophas T.J., van der Sluijs H. et al. Comparison of 50-mg and 100-mg sustained-release isosorbide mononitrate in the treatment of stable angina pectoris: effects on quality-of-life indices. Dutch Mononitrate Quality of Life (DUMQOL) Study Group. Angiology. 1999 Dec; 50 (12): 963–9.
22. Jansen R., Niemeyer M.G., Cleophas T.J. et al. Independent determinants of the efficacy of nitrate therapy. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000 Dec; 38 (12): 563–7.
23. Ishikura F., Beppu S., Hamada T. et al. Effects of sildenafil citrate (Viagra) combined with nitrate on the heart. Circulation. 2000; 102 (20): 2516–2521.
24. Olesen J., Thomsen L.L., Iversen H. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches. Trends Pharmacol Sci. 1994 May; 15 (5): 149–53.
25. Waller D.G. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Aug; 34: Suppl 2: S21–7.
26. O’Rourke R.A. Optimal medical management of patients with chronic ischemic heart disease. Curr Probl Cardiol. 2001 Mar; 26 (3): 189–238.
27. Muller S., Laber U., Mullenheim J. et al. Preserved endothelial function after long-term eccentric isosorbide mononitrate despite moderate nitrate tolerance. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 1994–2000.
28. O’Rourke S.T. Antianginal actions of beta-adrenoceptor antagonists. Am J Pharm Educ. 2007 Oct 15; 71 (5): 95.

Источник: t-pacient.ru

Описание, механизм действия нитратов

Нитраты (нитровазодилататоры) – это лекарственные препараты, способные расширять сердечные артерии, купируя приступ ишемической боли.

Растворы органических веществ этого типа стали использоваться в лечении стенокардии еще в конце XIX века, а уже в начале ХХ столетия медицинская практика получила первые капсульные препараты, таблетки под язык. Недостатком лекарств был кратковременный антиангинозный эффект. В конце 70-х годов прошлого века удалось синтезировать нитраты пролонгированного действия для лечения стенокардии, тем самым решив существующую проблему.

Препараты группы нитратов

Механизм действия нитратов складывается из купирования спазма сосудов и снятия боли. Суть – расслабление гладких мышц сосудистой стенки, увеличение просвета коронарных артерий, доставка необходимого питания и кислорода к миокарду. Для этого нитраты способны:

  • стимулировать работу коллатералей, по которым к сердцу доставляется дополнительный объем питательных веществ, предупреждая риск гипоксии и ишемии;
  • проявлять вазодилаторный эффект, уменьшая периферическое сопротивление крови, за счет чего падает нагрузка на сердечную мышцу;
  • расширять вены, что снижает венозной кровоток, компенсаторно улучшая кровоток в коронарах, снижая нагрузку на желудочки, улучшая сократительную способность кардиомышцы.

Попадая в организм человека нитраты мгновенно отдают группу NO (оксид азота), которая стимулирует синтез специального фермента – гуанилатциклазы, вызывает повышения концентрации гуанозинмонофосфата – нуклеотида, входящего в состав РНК.

Кумуляция этого вещества в сосудистых клетках приводит к расслаблению гладких мышц везде, где они присутствуют: коронарные артерии, бронхи, система мочевыделения, пищеварения. Одновременно с этим нитраты блокируют связь периферии и головного мозга: симпатическая система теряет контроль над сосудами и сердцем, спазм коронаров становится невозможным.

Болеутоляющий эффект поддерживается гемодинамической разгрузкой миокарда, что уменьшает потребность сердца в кислороде. Широкий просвет артерий в сочетании с минимизацией сопротивления при сердечном сокращении облегчает работу миокарда. Расширение вен при этом гарантирует ограничение возврата венозной крови к сердцу.

Применение нитратов балансирует электролитный состав крови, стимулирует дыхательные ферменты, улучшает состояние проводящей системы сердца, предупреждая аритмии. Помимо этого, препараты снижают давление в легочном круге кровообращения, купируя левожелудочковую недостаточность. Лекарства способны снижать склеивание эритроцитов, улучшая текучесть крови, давая возможность сердечной мышцы проще справляться с непривычной или чрезмерной для нее нагрузкой.

Переносимость и чувствительность к нитратам у пациентов строго индивидуальна. Одним достаточно таблетки для решения возникших проблем, которая не вызывает никаких неприятных ощущений. Другие страдают сильными приступами головных болей после приема минимальной дозы нитратов, что делает прием препаратов проблематичным, требует поиска альтернативы.

Длительность ангинального эффекта колеблется от часа до восьми. Поэтому очень важен правильный, неторопливый подбор нужного лекарства врачом для каждого пациента.

Классификация

Существует несколько подходов к классификации нитратов. Все препараты делят по активному действующему веществу на три группы:

  1. Группа нитроглицерина.
  2. Изосорбида моно- и динитрата.
  3. Нитроподобные средства.

По продолжительности болеутоляющего действия на:

  • короткие, длительность купирования приступа боли – до 1 часа;
  • средние – от одного до шести часов;
  • пролонгированные – до суток.

По фармакологическим формам на:

  • точка приложения – полость рта: таблетки под язык, жидкие капсулы, пластинки, аэрозоли;
  • пероральные, поступающие внутрь организма через рот: таблетки и капсулы;
  • ампульные растворы: для внутривенных или внутримышечных инъекций.

Показания к назначению

Основным показанием для использования нитратов является ангиоспазм сердечных артерий, ишемия, гипоксия миокарда. Сравнительно недавно лекарства применялись в дифференциально диагностических целях: с помощью Нитроглицерина отличали инфаркт миокарда от стенокардии (приступ кардиалгии купировался нитратами, развивающийся инфаркт – нет). Сегодня для диагностики ОИМ существуют более точные инструментальные и лабораторные методики, но при оказании первой помощи сердечникам по-прежнему нет лучшей альтернативы, чем Нитроглицерин или его аналоги.

Нитраты рекомендованы к приему при:

  • ишемии миокарда любого генеза (для профилактики приступа стенокардии – перед планируемой нагрузкой, для лечения – первая помощь);
  • левожелудочковой недостаточности;
  • гипертоническом кризе;
  • острой сердечной недостаточности (профилактика или купирование отека легких);
  • ХСН;
  • аритмиях на фоне ухудшения трофики сердечной мышцы;
  • комплексном лечении или профилактике тромбозов, тромбофлебитов.

Список препаратов разной длительности действия

Нитраты выпускаются в разных лекарственных формах: от таблеток, инъекций до трансдермальных или защечных пластинок. От формы препарата напрямую зависит продолжительность действия:

  • сублингвальные таблетки, капсулы, гранулы (срок годности истекает через два месяца с момента открытия флакона) или аэрозоли (в баллончике присутствует фреон – экологически опасное вещество, но больших преимуществ перед таблетками не отмечено) предназначены для быстрого купирования приступа стенокардии;
  • таблетки, капсулы для приема внутрь, растворы для инъекций – используют в схеме терапии ИБС, сердечной недостаточности.

Нитраты с эффектом действия до часа

Сюда относят препараты на основе нитроглицерина, изосорбида мононитрата и динитрата.

Инфузии нитроглицериновых нитратов рекомендованы при нестабильной стенокардии, ОИМ. Способ введения – капельница с постепенно увеличивающейся скоростью вливания. Обязателен контроль систолического давления (не менее 90 единиц). Боль проходит через пару минут. Поддерживающее введение продолжают до 10 часов.

К нитратам такого действия для профилактики приступа стенокардии или его снятия относят:

  • Нитроглицерин – сублингвальные таблетки (16 рублей), капсулы (10 рублей) и аэрозоли (предпочтительны при сухости во рту – 113 рублей);
  • Перлинганит – сублингвальные таблетки (729 рублей);
  • Карниланд – капли под язык (118 рублей);
  • Нитрокор – сублингвальные таблетки (57 рублей);
  • Нитроминт – спрей под язык (146 рублей);
  • Нитроспрей – нитрат в аэрозоли (103 рубля);
  • Изокет – периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды (909 рублей);
  • Изосорбида динитрат – таблетки под язык (29 рублей);
  • Изосорбид мононитрат – таблетки – 52 рубля, капсулы – 102 рубля.

Нитровазодилататоры, действующие до 6 часов

Нитраты этой группы представлены периферическими вазодилататорами, влияющими преимущественно на вены. Препараты демонстрируют болеутоляющий и противоангиоспастический эффект за счет:

  • уменьшения давления в легочном круге кровотока;
  • купирования гипоксии;
  • перераспределения коронарного тока крови, расширения самих коронаров;
  • повышения толерантности к физическим нагрузкам;
  • снижения нагрузки на левый желудочек;
  • расслабления гладких мышц;
  • балансировки электролитов;

При попадании в организм часть дозы лекарств начинает действовать уже через 10 минут, тогда как другая – всасывается в кровоток медленно, гарантируя продление терапевтического эффекта нитратов еще на 6 часов.

Нитросорбит

Такие лекарства уместны только для профилактики приступов стенокардии. Это ретардные средства на основе нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата для приема внутрь, которые выпускаются в разных формах и дозировках, что помогает легко корректировать количество препарата на прием. Примером могут служить:

  • Нитроглицерин ретард (Глицеролтринитрат) – 80 рублей;
  • Изокет ретард – 394 рубля;
  • Нитродурат – 140 рублей;
  • Нитросорбит – 40 рублей;
  • Нитрогранулонг – 60 рублей.

Кроме того, есть буккальные пластинки или таблетки-аппликаторы. Эти нитраты предназначены для купирования стенокардических болей или предупреждения повторных приступов на протяжении последующих 5 часов. Нитраты этой группы обладают самой высокой биодоступностью. К ним относят:

Дикор Лонг

  • Тринитролонг – 55 рублей;
  • Сустабуккал – 75 рублей;
  • Динитросорбилонг – обеспечивает терапевтический эффект на протяжении более 10 часов (66 рублей):
  • Дикор Лонг – 70 рублей.

Нитраты с эффективностью до суток

Нитраты пролонгированного действия – трансдермальные пластыри и спреи для купирования стенокардических приступов начинают действовать через полчаса, а заканчивают – через сутки. Препараты не очень популярны у пациентов из-за местного раздражающего действия на кожу, быстрого привыкания и дороговизны. Сюда включены:

Нитрокор

  • Минитрон (Нитрокор) – 50 рублей;
  • Нитродерм – 1860 рублей;
  • Нитродур – 330 рублей;
  • Нитро-лор – 41 рубль;
  • Нитроминт – 132 рубля;
  • Изодинит – 100 рублей

Противопоказания

Прием нитратов ограничен во многих случаях. Прежде всего, это таки распространенные патологические состояния, требующие экстренного вмешательства, сопряженные с риском для жизни. Например:

  • сосудистый коллапс с падением артериального давления ниже 90 мм рт. ст.;
  • кардиогенный шок;
  • резкое падение артериального давления;
  • приступ ишемии миокарда;
  • травма головы;
  • высокое внутричерепное давление;
  • ОНМК;
  • глаукома в закрытоугольной форме;
  • малокровие;
  • отек легких;
  • неконролируемая аритмия:
  • гиперчувствительность к препаратам.

Нитраты рекомендуются с осторожностью пациентам, у которых диагностирован атеросклероз сосудов головного мозга. При беременности препараты этой группы могут вызвать внутриутробную гибель плода. Грудное вскармливание предполагает отказ от нитратов или перевод младенца на искусственные смеси, поскольку, проникая в грудное молоко, лекарства вызывают расстройства гемодинамики у малыша, метгемоглобинемию.

Побочные эффекты

Побочные эффекты при использовании нитратов тоже не редкость. Их условно можно разделить на две группы: часто встречающиеся и наблюдающиеся в исключительных случаях. В первую группу включены:

  • сосудистые пульсации, мигрень;
  • гипотония, ВСД;
  • ортостатический коллапс;
  • учащенное сердцебиение;
  • замедление пульса при внутривенных инфузиях;
  • пунцовость лица;
  • быстрое привыкание к препаратам;
  • синдром отмены;
  • симптомы интоксикации;
  • загрудинный дискомфорт;
  • гипоксия с синюшностью носогубного треугольника (угроза жизни).

К редким побочным эффектам от приема нитратов относятся:

  • высокое внутриглазное давление;
  • кожные сыпи;
  • диспепсия;
  • метгемоглобинемия.

Толерантность и синдром отмены

Синдром толерантности становится бичом современной консервативной терапии. Фармакологические препараты, обладающие первоначально прекрасным терапевтическим эффектом, со временем практически перестают давать результаты от их назначения. Так происходит, например, при использовании антибиотиков из-за привыкания микробов к активным действующим антибактериальным веществам. С коронарными артериями происходит нечто подобное: сосуды перестают расширяться в ответ на применение нитратов.

Фармакологи нашли выход из этого положения. Ученые предложили создавать, так называемое, «безнитратное окно». Это промежуток времени, когда в кровотоке отсутствуют нитраты. Организм успевает «взбодриться». Например, вместо четырехкратного приема препарата, сделать его трехкратным, больше использовать ретардные, пролонгированные формы (сегодня синтезирована уже основа в виде изосорбида-5-мононитрата).

«Безнитратное окно» при его чрезмерном использовании имеет и обратную сторону. Частый перерыв в приеме нитратов влечет за собой синдром отмены. Например, Нитроглицерин и его производные широко используются в профилактических целях. Но это не что иное, как прерывистый способ введения препарата в организм. Прием нитратов осуществляется только перед физической нагрузкой. Причем применяют препараты пролонгированного действия.

Организм успевает привыкнуть к ним, а резкая отмена нитратной защиты провоцирует загрудинный дискомфорт с непредсказуемым развитием приступа. Поэтому в целях профилактики нитраты назначают только тем пациентам, у которых без применения лекарств приступ стенокардии неизбежен. Подбирают препараты с однократным приемом.

Нитраты при ишемии сердца

Ишемия

Варианты использования нитратов при ИБС разные. Стабильная стенокардия, например, коррелируется функциональными классами. При 1-2 ФК нитраты принимают только перед физической нагрузкой, в использовании сложных форм нет необходимости. ФК III-IV предполагают назначение пролонгированных средств (Кардикет-ретард, дважды/сутки). При ночных симптомах показано назначение изосорбида-5-мононитрата (по 40 мг дважды/день).

Инфаркт или нестабильная стенокардия требуют большой осторожности. Применяется капельное введение нитратов под постоянным контролем уровня АД. Активность нитровазодилататоров усиливается в присутствии антагонистов кальция (Верапамил, Дилтиазем, Норваск), бета-блокаторов (Беталок, Пропранолол, Обзидан), ингибиторов ангитензина (Лозартан, Телмисартан, Расилез).

Взаимодействие с другими лекарствами (возможность комбинированного лечения)

Распространенность ИБС, стенокардии напряжения, покоя, других форм сердечно-сосудистой патологии автоматически предполагает включение нитратов в схему комплексной терапии или комбинированного лечения. При этом следует учитывать способность других лекарств снижать АД, что нежелательно при сочетании с нитратами. К средствам, способным вызывать гипотонию, относят:

  • препараты, стимулирующие потенцию (Силденафил, Виагра, БестДжек);
  • производные барбитуровой кислоты (Фенобарбитал, Барбитал, Гексобарбитал), в свободном доступе лекарств нет;
  • опиоиды (Налорфин, Пентазоцин, Бупренорфин);
  • трициклические антидепрессанты (ТАЦ) – Азафен, Амитриптилин, Фторацизин;
  • гипотензивные средства (Ренитек, Эналаприл, Кардосал, Лизиноприл, Квинаприл).

Аналогичным действием обладает этиловый спирт. Негативным может быть комбинация нитратов с гистамином, ангиотензином, карбахолином, фенилэфрином, атропин (М-холиноблокаторами), стимуляторами ЦНС, гормонами.

Литература

  1. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология, 2005.
  2. Лупанов В.П. Нитраты. В кн:. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей. Compendium Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд. испр. и доп. М.: Литтерра, 2015.
  3. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология). Лекция 2, часть 1. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт, 2011
  4. Тhadani U. Challenges with nitrate therapy and nitrate tolerance: prevalence, prevention, and clinical relevance journal. Amer J Cardiovasc Drugs, 2014.
  5. Munzel T, Steven S, Daiber A. Organic nitrates: update on mechanisms underlying vasodilation, tolerance and endothelial dysfunction. Vascul Pharmacol, 2014

Источник: sosudy.info


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.