Двойная дезагрегантная терапия


Двойная дезагрегантная терапия и опасность сосудистых осложнений при досрочной ее отмене

Аннотация:

Комбинация клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК) — двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) — широко используется у больных атеросклерозом для профилактики артериального тромбоза после имплантации внутрисосудистых эндопротезов (стентов) и в постинфарктном периоде. Рекомендуемая годичная продолжительность профилактического курсового лечения антиагрегантами определена на основании статистических данных по выживаемости больных и частоте осложнений после имплантации стента или в постинфарктном периоде. Продолжительность лечения может накладывать свой отпечаток на качество выполнения врачебных рекомендаций из-за снижения внимания к выполнению предписаний, либо за этот период возможны изменения здоровья больного. Сложность оценки результатов лечения антиагрегантами заключается в отсутствии каких-либо ориентиров при определении эффекта терапии, поэтому до настоящего времени оценка эффективности проводится по жестким конечным точкам.
бораторный контроль остается необщепризнанным. В последние годы накоплены достаточные свидетельства неблагоприятной прогностической роли повышенной агрегации тромбоцитов, сохраняющейся на фоне лечения клопидогрелом и АСК. Главной предпосылкой для тромбообразования при атеросклерозе является обнажение при растрескивании бляшки субэндотелиальных слоев стенки, содержащих коллагеновые волокна и богатых тканевым фактором структур. Это способствует поддержанию у больных атеросклерозом защитного физиологического механизма активации тромбоцитов, которые призваны закрывать собой любые дефекты эндотелия при его повреждении, т.е. образовывать тромб. Возникновение после эндоваскулярного протезирования коронарного сосуда позднего тромбоза стента (ПТС) часто приводит к развитию инфаркта миокарда (ИМ) с высокой летальностью. Причины недостаточного антиагрегантного эффекта ДАТ, называемого также резистентностью к клопидогрелу, имеют разное происхождение. Причины ее кроются в неполном следовании врачебным рекомендациям, в субоптимальном дозировании препарата (определяется лабораторно), в генетически обусловленных вариантах скорости метаболизма клопидогрела, в текущем воспалении, характерном для атеросклероза, в сопутствующей патологии. Пожилой возраст, сахарный диабет (СД), избыточная масса тела, прием конкурирующих за метаболизм препаратов рассматриваются в качестве факторов, способствующих сохранению высокой остаточной агрегации тромбоцитов. Наличие высокой остаточной агрегации тромбоцитов говорит о сохраняющемся риске тромботических осложнений, особенно при резком прекращении действия антиагрегантов.


Авторы:

Сумароков А.Б.
Доценко Ю.В.

Издание: Consilium medicum
Год издания: 2013
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2013.-N 5.-С.92-97. Библ. 21 назв.
Просмотров: 2309

Источник: www.fesmu.ru

ПОАК у пациентов с коронарной болезнью сердца без фибрилляции предсердий

В последние годы были проведены несколько крупных плацебо-контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность присоединения ПОАК к терапии антиагрегантами у пациентов с ОКС, не страдающих ФП. Два исследования – АPPRAISE-2 и RE-DEEM – не подтвердили пользу апиксабана и дабигатрана, соответственно, у таких пациентов [2,3], в то время как в исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51, в которое были включены 15 526 больных с ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST, лечение ривароксабаном в дозе 2,5 мг два раза в сутки было относительно безопасным и привело к достоверному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (на 16%, р=0,008), прежде всего за счет сердечно-сосудистой смертности (на 20%, р=0,04) и инфаркта миокарда (на 15%, р=0,047) [4]. На основании результатов этого исследования применение ривароксабана в низкой дозе (2,5 мг два раза в сутки) у пациентов с ОКС без ФП было одобрено в разных странах.


Еще в одном крупном контролируемом исследовании COMPASS эффективность ривароксабана изу ча лась у 27 395 пациентов с хронической ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий без ФП [5]. В этом исследовании сравнивали три схемы антитромботической терапии: ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки + аспирин 100 мг один раз в сутки, только ривароксабан 5 мг два раза в сутки или только аспирин 100 мг один раз в сутки. Комби нированная терапия двумя антитромботическими препаратами по сравнению с монотерапией аспирином привела к достоверному снижению риска инсульта, сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда на 24%. Благоприятный эффект ривароксабана в комбинации с аспирином определялся в основном значительным снижением риска развития инсульта на 42% и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 22%.

Таким образом, результаты исследований ATLAS ACS 2-TIMI 51 и COMPASS подтвердили эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза в сутки в комбинации с антиагрегантами в профилактике сердечно-сосудистых исходов у пациентов как с ОКС, так и хронической ишемической болезнью сердца. Необходимо подчеркнуть, что полученные данные НЕЛЬЗЯ экстраполировать на пациентов с ФП, так как в обоих исследованиях доза ривароксабана была низкой и недостаточной для профилактики системных эмболий (при ФП зарегистрированная доза ривароксабана составляет 20 мг один раз в сутки или 15 мг один раз в сутки при низком клиренсе креатинина). Если ОКС сочетается с ФП, то именно аритмия диктует выбор антитромботической терапии, обязательно включающей в себя антикоагулянт, и его дозу.


Эпидемиология фибрилляции предсердий при остром коронарном синдроме

Основным фактором риска развития как сердечнососудистых заболеваний в целом, включая ОКС, так и ФП является пожилой возраст, поэтому неудивительно, что они часто сочетаются друг с другом. Например, в российском регистре РЕКОРД-3 эта аритмия была выявлена у 227 (12,3%) из 2248 пациентов с ОКС [6]. В целом ФП встречается у 6-21% больных с ОКС и ассоциируется со значительным ухудшением прогноза, в том числе увеличением риска ишемического инсульта, госпитальной летальности и смертности в отдаленном периоде [7]. В недавно опубликованном исследовании частота ФП более чем у 8700 пациентов с ОКС составила 12,4% [8]. Наличие ФП сопровождалось двукратным увеличением риска смерти во время госпитализации (10,2% против 4,4% у пациентов без ФП; p<0,01) и развития инсульта в течение около 4 лет после выписки (7,8% и 3,3%, соответственно; p<0,01). Сходные данные были получены в исследовании GUSTO-I, в котором более чем у 40000 больных острым инфарктом миокарда частота инсульта во время госпитализации составила 3,1% при наличии ФП и 1,3% при ее отсутствии (р<0,0001) [9]. В исследовании OPTIMAAL риск инсульта в течение первых 30 дней после инфаркта миокарда у больных с впервые выявленной ФП был повышен в 14,6 раза (р<0,001), а после выписки из стационара – в 2,8 раза (p<0,001) [10].


ФП может как предшествовать развитию ОКС, так и осложнить его течение. G. Batra и соавт. сопоставили прогностическое значение впервые развившейся ФП, в том числе преходящей, и ФП, имевшейся до госпитализации, более чем у 155 000 пациентов с острым инфарктом миокарда, включенных в шведские регистры [11]. ФП была выявлена у 24 023 (15,5%) больных. Частота сердечно-сосудистых исходов (смерть от любых причин, инфаркт миокарда или ишемический инсульт) в течение 90 дней после госпитализации у пациентов с любым типом ФП или синусовым ритмом составила 90,9 и 45,2 на 100 пациенто-лет, соответственно (скорректированное отношение рисков 1,28; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,19-1,37), и существенно не отличалась у больных с разными вариантами аритмии. В наибольшей степени увеличился риск ишемического инсульта (2,29, 95% ДИ 1,92-2,74). Увеличение риска сердечно-сосудистых исходов, ассоциированное с ФП, было сопоставимым у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST.

C. Siu и соавт. оценивали клинические исходы преходящей ФП, которая наблюдалась во время госпитализации у 59 (13,7%) из 431 пациента с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, не сопровождавшимся нарушением функции сердца [12]. В течение 1 года частота инсульта у больных, перенесших и не пере несших ФП во время госпитализации, составила 10,2% и 1,8%, соответственно (p<0,01). Необходимо отметить, что у каждого пятого пациента с преходящей ФП было отмечено развитие повторных эпизодов аритмии после выписки из стационара.


По данным мета-анализа 14 исследований более чем у 292 000 пациентов с ОКС, впервые развившаяся ФП ассоциировалась с достоверным увеличением риска ишемического инсульта (относительный риск 2,84, 95% ДИ 1,91-4,23), особенно у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ (4,01, 95% ДИ 2,61-6,18) [13]. Сходное увеличение риска развития ишемического инсульта было выявлено у больных с преходящей ФП, впервые развившейся на фоне ОКС (3,05, 95% ДИ 1,635,70). Связь между впервые развившейся ФП и ишемическим инсультом была подтверждена при анализе чувствительности, который проводился с поправкой на известные факторы риска, входящие в шкалу CHA2DS2VASc (2,32, 95% ДИ 1,53-3,52).

Таким образом, в случае развития ФП в острую фазу инфаркта миокарда (de novo) необходимо обсуждать целесообразность назначения пероральных антикоагулянтов [14]. Как и в других случаях, решение следует принимать на основании величины индекса CHA2DS2VASc. Восстановление синусового ритма перед выпиской не должно служить основанием для отказа от антикоагуляции, учитывая повышенный риск развития рецидивов ФП и ишемического инсульта у таких пациентов.

Показания к лечению ПОАК у пациентов с ОКС и фибрилляцией предсердий


В современных рекомендациях по ведению пациентов с неклапанной ФП необходимость в антикоагуляции предлагается определять на основании индекса CHA2DS2-VASc, величина которого зависит от возраста, пола и наличия других факторов риска ишемического инсульта и системных тромбоэмболий, в том числе инсульта в анамнезе, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарного диабета и др. Пос тоянная антикоагулянтная терапия обоснована, если величина индекса составляет по крайней мере 2 балла у мужчин и 3 балла у женщин (так как женский пол сам по себе относят к факторам риска развития инсульта), хотя антикоагуляция возможна и при наличии только одного фактора риска тромбоэмболических осложнений [1,15]. При этом не следует учитывать форму ФП (пароксизмальная, персистирующая или постоянная), выраженность симптомов или частоту приступов аритмии [16].

Одним из компонентов индекса CHA2DS2-VASc является поражение сосудов (1 балл), которое включает в себя ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или бляшку в аорте. Таким образом, значение индекса CHA2DS2VASc у мужчины или женщины с ОКС составляет по крайней мере 1 или 2, соответственно.
нако у большинства пациентов с ОКС имеются дополнительные факторы риска ишемического инсульта, поэтому индекс CHA2DS2-VASc, как правило, превышает 1-2. Например, в российском регистре РЕКОРД-3 (n=2248) средний возраст пациентов с ОКС составил 64,1±11,9 лет, доля пациентов старше 75 лет – 22,9%, частота хронической сердечной недостаточности – 48,0%, са хар ного диабета – 18,3%, инсульта/транзиторной ише мической атаки в анамнезе – 6,5% [6]. Соответственно, в случае развития ФП антикоагуляция необходима подавляющему большинству (если не всем) пациентам с ОКС.

Применение ПОАК у пациентов с ОКС и фибрилляцией предсердий

Двойная антитромбоцитарная терапия (аспирином в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором) необходима для профилактики тромботических осложнений, в частности тромбоза стента, после ОКС и/или стентирования коронарных артерий, однако она недостаточно эффективна в профилактике ишемического инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП. В то же время применение одних антикоагулянтов для снижения риска атеротромботических осложнений считают нецелесообразным, особенно в острой ситуации, что определяет необходимость в комбинированной терапии антиагрегантами и ПОАК. Одновременное лечение двумя или тремя антитромботическими препаратами неизбежно приводит к увеличению риска кровотечений, поэтому в клинической практике длительность комбинированной терапии, особенно тройной, следует по возможности ограничивать, чтобы обеспечить необходимый баланс между эффективностью и безопасностью лечения.


Тактика антитромботической терапии у пациентов с ОКС и ФП была недавно рассмотрена в практическом руководстве Европейской ассоциации аритмологов [17]. Авторы выделили три возможных сценария: (1) ОКС у пациента с ФП, получающего антикоагулянты; (2) ФП у пациента, перенесшего ОКС менее 1 года назад; (3) ФП у пациента, перенесшего ОКС более 1 года назад.

ОКС у пациента с ФП, получающего антикоагулянты. При поступлении всем пациентам с ОКС назначают аспирин в дозе 75-100 мг/сут (лечение начинают с нагрузочной дозы 150-300 мг) в сочетании с блокатором P2Y12 рецепторов, в то время как ПОАК на время отменяют, если планируется чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ЧКВ) или тромболизис [17]. Тактика антитромботической терапии в зависимости от стратегии лечения ОКС изображена на рис. 1. Прием ПОАК следует возобновить после стабилизации состояния пациентов (т.е. при отсутствии рецидивирующей ишемии миокарда и необходимости в инвазивных вмешательствах) и прекращения парентерального введения антикоагулянтов. Тип (два или три антитромботических препарата) и длительность дальнейшей антитромботической терапии подбирают индивидуально с учетом риска атеротромботических осложнений и кровотечений. К факторам риска ишемических осложнений, связанных со стентированием, относят тромбоз стента в анамнезе на фоне адекватной антитромбоцитарной терапии, стентирование последней проходимой коронарной артерии, диффузное многососудистое поражение, особенно у больных сахарным диабетом, хроническую болезнь почек, имплантацию трех стентов, восстановление проходимости по крайней мере трех стенозов, имплантацию двух стентов в области бифуркации, общую длину стента более 60 мм, вмешательство при хронической полной окклюзии коронарной артерии [18].


ТактикаведенияпациентовсОКСиФП, получающихПОАК
Рис. 1. ТактикаведенияпациентовсОКСиФП, получающихПОАК

В рекомендациях Европейского общества кардиологов пациентам с ОКС и ФП, перенесшим стентирование коронарной артерии, предлагается проводить тройную антитромботическую терапию пероральным антикоагулянтом, аспирином и клопидогрелом в течение от 1 до 6 мес с последующим переходом на лечение двумя препаратами – пероральным антикоагулянтом и антиагрегантом [1]. Длительность тройной антитромботической терапии следует сводить к минимуму, особенно при высокой угрозе кровотечения. Через 12 мес целесообразно отменить антиагрегант и продолжить лечение только пероральным антикоагулянтом. Если стентирование не проводилось, то в течение первых 12 мес проводят двойную антитромботическую терапию пероральным антикоагулянтом и антигрегантом (аспирином или клопидогрелом), а затем продолжают только антикоагулянтную терапию [1]. В рамках тройной антитромботической терапии следует избегать применения тикагрелора или прасугрела за исключением тех случаев, когда имеются четкие показания к их применению (например, тромбоз стента на фоне приема аспирина и клопидогрела). Возможность применения тикагрелора или прасугрела для двойной антитромботической терапии, т.е. в комбинации с антикоагулянтом, в рекомендациях Европейского общества кардиологов не обсуждается. Тем не менее, в рекомендациях Евро пейской ассоциации аритмологов указано, что тикагрелор можно применять в комбинации с ПОАК для двойной антитромботической терапии в определенных клинических ситуациях, например, у пациентов с высоким риском атеротромботических осложнений или тромбозом стента [17]. Всем пациентам рекомендуется назначать ингибиторы протонной помпы.

Доводом в пользу более широкого применения двойной антитромботической терапии после стентирования коронарной артерии у пациентов с ОКС служат недавно опубликованные результаты исследований PIONEER AF-PCI and RE-DUAL PCI [19]. В исследование PIONEER AF-PCI были включены 2124 больных с неклапанной ФП, которым было выполнено стентирование коронарной артерии [20]. Примерно в половине случае показанием к вмешательству был ОКС. Пациенты были рандомизированы на три группы и получали ривароксабан в дозе 15 мг один раз в день (сниженная доза по сравнению со стандартной дозой 20 мг) + ингибитор P2Y12 (преимущественно клопидогрел) в течение 12 мес, ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день (эта доза зарегистрирована у больных с острым коронарным синдромом без ФП) + два антитромбоцитарных препарата или стандартную терапию антагонистом витамина К и двумя антитромбоцитарными препаратами. Лечение ривароксабаном в сочетании с одним или двумя антитромбоцитарными препаратами сопровождалось достоверным снижением риска развития клинически значимых кровотечением на 41% и 37%, соответственно, по сравнению со стандартной терапией. Суммарная частота смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда и инсульта была сопоставимой в трех группах, как и частота тромбоза стента (рис. 2). Таким образом, применение ривароксабана в дозе 15 мг один раз в день (у пациентов с нарушенной функцией почек дозу снижали до 10 мг один раз в сутки) в сочетании с кло пидогрелом по эффективности в профилактике неблагоприятных исходов не уступало тройной антитромботической терапии у пациентов с ФП, перенесших стентирование коронарной артерии, но имело значительное преимущество по безопасности.

Частота клинически значимых кровотечений и сердечно-сосудистых исходов в исследовании PIONEER AF-PCI.
Рис. 2. Частота клинически значимых кровотечений и сердечно-сосудистых исходов в исследовании PIONEER AF-PCI. Группа 1 — ривароксабан 15 мг один раз в сутки + ингибитор P2Y12 втечение 12 мес; группа 2 — ривароксабан 2,5 мгдваразавсутки+ двойнаяантитромбоцитарнаятерапия; группа 3 — антагониствитаминаК + двойная антитромбоцитарная терапия.

Сходные данные были получены в исследовании REDUAL PCI, в котором у 2725 больных с ФП, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях, сравнивали дабигатран в дозах 110 или 150 мг два раза в день с комбинации с ингибитором P2Y12 (клопидогрелом или тикагрелором) и тройную антитромботическую терапию [21]. В течение в среднем 14 мес частота больших и клинически значимых небольших кровотечений была самой низкой при применении дабигатрана в дозе 110 мг два раза в день в сочетании с одним ингибитором P2Y12. При этом суммарная частота тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия), смерти или незапланированной реваскуляризации достоверно не отличалась у больных, получавших двойную или тройную антитромботическую терапию. В рекомендациях ESC 2018 года указано, что в комбинации с аспирином или клопидогрелем дабигатран может использоваться в дозе 150 мг два раза в день, а не 110 мг два раза в день, так как в исследовании RE-DUAL PCI была отмечена тенденция к увеличению риска тромбоэмболических событий (инфаркт миокарда, тромбоз стента, тромбоэмболические осложнения или смерть) на фоне двойной терапии дабигатраном в дозе 110 мг два раза в день [18]. В настоящее время проводятся исследования AUGUSTUS и ENTRUST-PCI, в которых изучаются два других ПОАК – апиксабан и эдоксабан* – у пациентов с ФП, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях.

Во всех рекомендациях отмечается, что через 12 месяцев у большинства пациентов, перенесших ОКС ± стентирование коронарных артерий, следует прекратить прием антиагрегантов и продолжать лечение только ПОАК, так как при стабильном течении коронарной болезни сердца комбинированная антитромботическая терапия не приводит к улучшению исходов, но сопровождается повышенным риском кровотечений. G. Patti и соавт. на основании регистров PREFER in AF и PREFER in AF PROLONGATON сопоставили результаты монотерапии антикоагулянтом и комбинированной терапии антикоагулянтом и антиагрегантом у 1058 пациентов с ФП, перенесших ОКС или стентирование коронарной артерии более 1 года назад [22]. Через 1 год частота комбинированной конечной точки, включавшей в себя ОКС и большое кровотечение, была значительно выше у пациентов, получавших антикоагулянт в комбинации с антитромбоцитарными препаратами (7,9 и 4,2 на 100 пациентов в год, соответственно; скорректированно отношение рисков 1,84, 95% ДИ 1,01-3, 37, p=0,048). Выявленная разница была связана с увеличением частоты больших кровотечений (отношение рисков 2,28, 95% ДИ 1,00-5,19). Необходимо отметить, что если пациент получал двойную антитромботическую терапию ривароксабаном в сниженной дозе 15 мг один раз в сутки (или 10 мг при наличии хронической болезни почек) в комбинации с клопидогрелом, то после отмены последнего дозу ПОАК следует увеличить до стандартной дозы 20 мг один раз в сутки или 15 мг у пациентов с клиренсом креатинина 15-49 мл/мин.

Последние рекомендации Европейского общества кардиологов по длительности антиагрегантной терапии у пациентов, нуждающихся в лечении пероральными антикоагулянтами, приведены в табл. 1 [18].

ФП у пациента, перенесшего ОКС менее 1 года назад. У пациентов с ОКС, не нуждающихся в приеме перорального антикоагулянта, двойную антитромбоцитарную терапию рекомендуется продолжать в течение 1 года или более длительно при высокой угрозе ишемических осложнений. Однако у пациентов с высоким риском кровотечений длительность двойной антитромбоцитарной терапии может быть сокращена до 3-6 мес. Если в течение первого года после ОКС ± стентирования коронарной артерии развивается ФП, то пациенту следует назначить ПОАК. Необходимость в про должении антитромбоцитарной терапии оценивают индивидуально с учетом срока, прошедшего после коронарного события, риска ишемических осложнений и кровотечений [17].

ФП у пациента, перенесшего ОКС более 1 года назад. Как указано выше, у пациентов с ФП и стабильным течением коронарной болезни сердца обоснована монотерапия пероральным антикоагулянтом. Соответ ственно, в случае развития ФП у пациента, перенесшего ОКС ± стентирование коронарной артерии более одного года назад, следует отменить антиагрегант и назначить ПОАК или продолжить монотерапию ПОАК.

Алгоритмантитромботическойтерапиипосле ОКС у пациентов с ФП
Рис. 3. Алгоритмантитромботическойтерапиипосле ОКС у пациентов с ФП

Заключение

У больных с ОКС даже преходящая ФП в остром периоде приводит к значительному увеличению риска ишемического инсульта как во время госпитализации, так и в отдаленном периоде. У большинства пациентов с ОКС помимо коронарного события имеются и другие факторы риска ишемического инсульта, входящие в шкалу CHA2DS2-VASc, которые обосновывают длительную терапию антикоагулянтами. В течение первых 12 мес после ОКС ± стентирования коронарной артерии ПОАК целесообразно применять в комбинации с одним или двумя антиагрегантами. При этом длительность тройной антитромботической терапии не должна превышать 6 мес, особенно при высоком риске геморрагических осложнений. У большинства пациентов ее длительность может быть сокращена до 1 мес. Резуль таты клинических исследований свидетельствуют о том, что двойная антитромботическая терапия, например, ривароксабаном в сниженной дозе 15 мг один раз в сутки в комбинации с клопидогрелом 75 мг/сут, по эффективности не уступает тройной антитромботической терапии, но значительно реже вызывает кровотечения. Возможный алгоритм антитромботической терапии после ОКС у пациентов с ФП изображен на рис. 3. Следует отметить, что тактику антитромботической терапии в течение первого года после ОКС следует выбирать индивидуально с учетом риска ишемических осложнений, в частности тромбоза стента, и геморрагических осложнений.

Используемые источники

  1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the manage-ment of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J2016;37:2893–962.
  2. Hess CN, James S, Lopes RD, et al. Apixaban plus mono versus dual antiplatelettherapy in acute coronary syndromes. Insights from the APPRAISE-2 trial. JAmer Coll Cardiol 2015;66:777-87.
  3. Oldgren J, Budaj A, Granger C, et al. for the RE-DEEM investigators. Dabigatranvs placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy:a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011;32:2781-9.
  4. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al for the ATLAS ACS 2-TIMI 51 inve-stigators. Rivaroxaban in patients with resent acute coronary syndrome. N Engl JMed 2012;366:9-19.
  5. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirinin stable cardiovascular disease; COMPASS Investigators. N Engl J Med 2017;377(14):1319-30.
  6. Эрлих А.Д. от имени участников регистра РЕКОРД-3. 12-месячные исходыу пациентов с острым коронарным синдромом, включенных в российскийрегистр РЕКОРД-3. Российский кардиологический журнал 2018;3(155):23–30. [Erlikh AD. Twelve months outcomes in patients with acute coronarysyndrome in the natiolnal registry RECORD-3. Russ J Cardiol 2018;3(155):23–30(In Russ.)].
  7. Schmitt J, Duray G, Gersh BJ, Hohnloser SH. Atrial fibrillation in acute myocar-dial infarction: a systematic review of the incidence, clinical features and progno-stic implications. Eur Heart J 2009;30(9):1038–45.
  8. Cordero A, Rodriguez-Manero M, Garcia-Acuna JM, et al. Incidence and pre-dictors of stroke in patients discharged with the diagnosis of acute coronary synd-rome. Int J Cardiol 2018 Nov 1. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.10.082. [Epub ahead ofprint].
  9. Crenshaw BS, Ward SR, Granger CB, et al. Atrial fibrillation in the setting ofacute myocardial infarction: the GUSTO-I experience. Global Utilization ofStreptokinase and TPA for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll Cardiol1997;30:406–13.
  10. Lehto M, Snapinn S, Dickstein K, et al. Prognostic risk of atrial fibrillation inacute myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction: theOPTIMAAL experience. Eur Heart J 2005;26:350–6.
  11. Batra G, Svennblad B, Held C, Jernberg T, Johanson P, Wallentin L, Oldgren J.All types of atrial fibrillation in the setting of myocardial infarction are associatedwith impaired outcome. Heart 2016;102(12):926–33.
  12. Siu CW, Jim MH, Ho HH, et al. Transient atrial fibrillation complicating acuteinferior myocardial infarction: implications for future risk of ischemic stroke.Chest 2007;132(1):44–9.
  13. Luo J, Li H, Qin X, et al. Increased risk of ischemic stroke associated with new-onset atrial fibrillation complicating acute coronary syndrome: A systematic revi-ew and meta-analysis. Int J Cardiol 2018;265:125-31.
  14. The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patientspresenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology(ESC). 2017 ESC Guidelines for themanagement of acute myocardial infarctionin patients presenting with ST-segment elevation. Europ Heart J 2018;39:119–77.
  15. Сулимов В.А., Голицын С.П., Панченко Е.П. и др. Национальные рекомен-дации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. 2012. [SulimovVA, Golitsyn SP, Panchenko EP, et al. National Guidelines for diagnosis and tre-atment of atrial fibrillation, 2012 (In Russ.)].
  16. Моисеев С.В. Практические аспекты применения новых пероральных анти-коагулянтов для профилактики ишемического инсульта у пациентов с фиб-рилляцией предсердий. Клин фармакол тер 2018;27(4):5-11.[Moiseev SV.New oral anticoagulants for prevention of ischemic stroke in patients with nonval-vular atrial fibrillation: practical issues. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya =Clin Pharmacol Ther 2018;27(4):5-11 (In Russ.)].
  17. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoa-gulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018;39(16):1330-93.
  18. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017 ESC focused update on dual anti-platelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration withEACTS: the Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease ofthe European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association forCardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2018;39:123–260.
  19. Duerschmied D, Brachmann J, Darius H, et al. Antithrombotic therapy in pati-ents with non-valvular atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary inter-vention: should we change our practice after the PIONEER AF-PCI andRE-DUAL PCI trials? Clin Res Cardiol 2018;107(7):533-8.
  20. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients withatrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med 2016;375(25):2423-34.
  21. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual antithrombotic therapy with dabi-gatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017;377(16):1513-24.
  22. Patti G, Pecen L, Lucerna M, et al. Outcomes of anticoagulated patients withatrial fibrillation treated with or without antiplatelet therapy — A pooled analysisfrom the PREFER in AF and PREFER in AF PROLONGATON registries. Int JCardiol 2018;270:16

Версия на английском языке

Источник: clinpharm-journal.ru

Сайт для врачей и фармацевтов
Карта сайта Сделать стартовой Добавить в избранное Двойная дезагрегантная терапия
Медицинский информационный портал

Грипп: лечение и профилактика зимой

С наступлением холодного времени года увеличивается риск заражения ОРВИ. Грипп, лечение которого должно быть направлено на устранение причины заболевания, часто вызывает тяжелые ос..


Успешное лечение остеохондроза – совместная работа врача и пациента

Среди различных патологий позвоночника остеохондроз занимает одно из первых мест. При данном заболевании нарушается структура и функциональность позвонков, а также межпозвоночных д..


Новое направление в лечении глиобластомы мозга

Глиома мозга развивается из нейроэктодермальных клеток. Заболевание имеет четыре степени злокачественности. Относительно доброкачественные опухоли называются астроцитомами. Самый о..


Новый способ борьбы со старением создаст рынок препаратов объемом $20 млрд

Новый тип препаратов против связанных со старением болезней, которые сейчас разрабатывают четыре крупных биотехнологических компании, может вытеснить менее эффективные аналоги..


Биологи создали из клеток человека искусственные тромбоциты, которые не отторгает организм

Биологи из Университета Киото создали из клеток крови пациента искусственные тромбоциты, которые не вызывают отторжения у организма. Открытие поможет лечить бол..


Медики представили метод, который может навсегда усыпить раковые клетки

Мельбурнские ученые открыли новый тип противоракового препарата, который может поместить раковые клетки в постоянный сон. Причем этот метод не грозит вредными п..


Ученые нашли способ быстрее лечить переломы позвоночника

Пациенты с переломами позвоночника проходят кифопластику — в этом случае травма заполняется хирургическим цементом. Она может стабилизировать кость, но ра..


Двойная дезагрегантная терапия и опасность сосудистых осложнений при досрочной ее отмене Двойная дезагрегантная терапия и опасность сосудистых осложнений при досрочной ее отмене

Комбинация клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК) – двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) – широко используется у больных атеросклерозом для профилактики артериального тромбоза после имплантации внутрисосудистых эндопротезов (стентов) и в постинфарктном периоде. Рекомендуемая годичная продолжительность профилактического курсового лечения антиагрегантами определена на основании статистических данных по выживаемости больных и частоте осложнений после имплантации стента или в постинфарктном периоде. Продолжительность лечения может накладывать свой отпечаток на качество выполнения врачебных рекомендаций из-за снижения внимания к выполнению предписаний, либо за этот период возможны изменения здоровья больного. Сложность оценки результатов лечения антиагрегантами заключается в отсутствии каких-либо ориентиров при определении эффекта терапии, поэтому до настоящего времени оценка эффективности проводится по жестким конечным точкам. Лабораторный контроль остается необщепризнанным.
В последние годы накоплены достаточные свидетельства неблагоприятной прогностической роли повышенной агрегации тромбоцитов, сохраняющейся на фоне лечения клопидогрелом и АСК. Главной предпосылкой для тромбообразования при атеросклерозе является обнажение при растрескивании бляшки субэндотелиальных слоев стенки, содержащих коллагеновые волокна и богатых тканевым фактором структур. Это способствует поддержанию у больных атеросклерозом защитного физиологического механизма активации тромбоцитов, которые призваны закрывать собой любые дефекты эндотелия при его повреждении, т.е. образовывать тромб. Возникновение после эндоваскулярного протезирования коронарного сосуда позднего тромбоза стента (ПТС) часто приводит к развитию инфаркта миокарда (ИМ) с высокой летальностью. Причины недостаточного антиагрегантного эффекта ДАТ, называемого также резистентностью к клопидогрелу, имеют разное происхождение. Причины ее кроются в неполном следовании врачебным рекомендациям, в субоптимальном дозировании препарата (определяется лабораторно), в генетически обусловленных вариантах скорости метаболизма клопидогрела, в текущем воспалении, характерном для атеросклероза, в сопутствующей патологии. Пожилой возраст, сахарный диабет (СД), избыточная масса тела, прием конкурирующих за метаболизм препаратов рассматриваются в качестве факторов, способствующих сохранению высокой остаточной агрегации тромбоцитов. Наличие высокой остаточной агрегации тромбоцитов говорит о сохраняющемся риске тромботических осложнений, особенно при резком прекращении действия антиагрегантов. О числе таких больных в реальной практике можно ориентировочно судить по частоте выявления резистентных к терапии больных.
Кроме того, установлено влияние целого ряда факторов, действующих на уровне клетки. Каковы практические последствия этого трудноуловимого феномена?
Лечение антиагрегантами представляется внешне простым и не сложным для врача, наблюдающего больного в амбулаторных условиях: дозировка препарата долгое время остается стабильной, современные рекомендации не требуют лабораторного контроля терапии, лечение носит профилактический характер и не сказывается на самочувствии больного, длительность терапии во многом определяется типом примененного стента. Ни врач в жалобах больного, ни больной в своих ощущениях не имеют информации об эффективности лечения, за исключением случаев возникновения побочных эффектов. Эффекты дезагрегантной терапии в отсутствие лабораторного контроля остаются неосязаемы и умозрительны.
Недостаточное внимание к этому вопросу приводит к тому, что больные, имеющие высокую остаточную агрегацию тромбоцитов, нередко прекращают прием дезагрегантов.
В литературе последних лет накапливаются данные, свидетельствующие об опасности необоснованного прекращения или невозобновления приема ДАТ [1–7]. Длительный характер терапии дезагрегантами порождает условия, при которых такое лечение может быть необоснованно прервано в силу разнообразных причин, причем прекращение может происходить по инициативе как больного, так и врача (табл. 1).

21-t1.jpg

Невыполнение больным предписаний врача, и, как следствие, прерывание ДАТ после успешной ангиопластики связывают с недостаточным пониманием пациентом сути заболевания и его лечения, это ассоциируется с недостаточным общеобразовательным уровнем, пожилым возрастом, полипрагмазией по поводу сопутствующей патологии, чаще отмечается среди одиноких, при депрессии; иногда оно может быть обусловлено и недоработками врача, уделившего недостаточно времени больному, не мотивировавшего его в полной мере к лечению [3]. Проблема стоимости лечения как причина его прекращения существует во всех странах и частично решается присутствием на рынке качественных генериков.
Так, применение генерика клопидогрела по сравнению с оригинальным препаратом позволяет значительно уменьшить стоимость лечения. В качестве примера такого генерика можно назвать Плагрил производства компании «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.» (Dr. Reddy’s Laboratories Ltd). На кафедре кардиологии ГБОУ ДПО РМАПО г. Москвы в условиях простого слепого исследования сравнивалось влияние двух препаратов клопидогрела – Плагрил («Д-р Редди’с») и Плавикс («Санофи») на агрегацию тромбоцитов. При сравнении полученных результатов достоверных различий в степени подавления агрегации тромбоцитов этими препаратами не было получено, 45±23% и 41±18% соответственно, р>0,05. Подавление агрегации при приеме дезагрегантов до уровня не выше 46% от исходной величины является эффективным и предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Данный уровень был достигнут на терапии как оригинальным препаратом, так и его генериком Плагрилом [8].
Одним из важных факторов риска ПТС являются дефекты проведения антиагрегантной терапии. Анализ случаев ПТС среди больных с имплантированным стентом и данные о частоте повторного ИМ и смерти больных после прекращения лечения клопидогрелом показывают, что чаще всего осложнения возникают в первый месяц после эндоваскулярного вмешательства, затем до полугода наблюдается снижение частоты ПТС с переходом в дальнейшем в пологую кривую.
В работе [6] авторы обобщили обнаруженные в мировой литературе описания 161 случая ПТС и показали, что особенно опасно одновременное прекращение приема и АСК, и клопидогрела. В этих случаях до 75% сосудистых катастроф возникает в течение ближайших 10 дней. В случае отмены одного клопидогрела с сохранением приема АСК также возникали случаи ПТС, но только у 6% больных развились осложнения в эти сроки.
Отмена клопидогрела, производимая врачом, может быть как обоснованной, например, в случае решения о проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) у больного, получающего ДАТ, так и обусловленной опасениями в связи с развитием мягких побочных эффектов у больного, перенесшего эндоваскулярное лечение.
1. Планируемая отмена клопидогрела в связи с истечением срока профилактического приема после имплантации коронарного стента. В большинстве случаев после имплантации стента в коронарные артерии рекомендуется прием ДАТ на протяжении 1 года с целью профилактики тромбоза стента. Этот срок считается достаточным для завершения эндотелизации стента, покрытого антипролиферативным материалом у большинства больных (стент с лекарственным покрытием – СЛП). Случаи ПТС в более поздние сроки возможны, но возникают лишь спорадически. При использовании голометаллического стента (ГМС), на имеющего антипролиферативного покрытия, сроки приема ДАТ сокращаются, длительность ДАТ может составлять 3 мес, но желательно ее продолжать до 12 мес после вмешательства. При этом следует иметь в виду, что отдаленные исходы при использовании ГМС несколько хуже. При очевидной угрозе кровотечения в отдельных случаях возможно досрочное прерывание приема ДАТ, но минимальный срок ее проведения должен быть не менее 1 мес. Показания для досрочной отмены терапии в эти сроки должны быть четко сформулированы. Ассоциативная связь между прекращением приема тиенопиридинов в течение 1-го месяца после острого коронарного синдрома (ОКС) и смертностью в течение 1 года была подчеркнута в исследовании PREMIER Registry [9]. Среди больных с ИМ в группе прекративших лечение клопидогрелом в течение 1 мес после имплантации СЛП скончались 7,5% против 0,7% среди больных, продолжавших лечение, p<0,0001, относительный риск (ОР)=9,02 (1,3–60,6). Планируемая отмена клопидогрела в более отдаленном периоде также имеет свои особенности. Нужно избегать отмены ДАТ больным с известным исходно трехсосудистым поражением с вовлечением ствола и проксимальных отделов коронарных артерий. Такие больные подлежат хирургической реваскуляризации. В ряде случаев, например, при аллергии на АСК, терапию клопидогрелом следует продолжить, так как нельзя оставлять больного с ишемической болезнью сердца (ИБС) без терапии антиагрегантами. При эндартерэктомии сонных артерий длительность ДАТ должна составлять не менее 1 мес, желательно дольше [10]. После нейрохирургических операций с применением сосудистых эндопротезов срок комбинированной терапии составляет 3 мес.
2. Планируемая отмена клопидогрела в связи с истечением срока профилактического приема после перенесенного ОКС (без имплантации коронарного стента). Как известно, после ОКС с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST клопидогрел назначается в поддерживающей дозе 75 мг/сут на срок не менее 1 мес (желательно до 1 года). Прекращение приема клопидогрела после ИМ несет риск повторного инфаркта или смерти больного на протяжении 1-го года в 1,8 раза выше, чем среди продолжавших прием, ОР 2,62 против 1,45 [11]. Отмена клопидогрела при подтвержденной ангиографически тяжелой коронарной патологии (проксимальные субтотальные стенозы трех артерий, ствола левой коронарной артерии) не показана. Такие больные подлежат реваскуляризации. Больные с ИБС, перенесшие ОКС, которым была произведена в остром периоде имплантация коронарного стента, получают терапию согласно рекомендациям по ведению больных с имплантированным стентом. В случае непереносимости АСК или осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта терапия после ОКС проводится клопидогрелом длительно, вопрос отмены лежит в другой плоскости.
3. Отмена терапии при развитии серьезных побочных явлений. Досрочное прекращение приема клопидогрела у больных при угрозе кровотечения подразумевает у большинства больных сохранение второго антиагреганта, возобновление терапии в ряде случаев. В случае возникновения кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта ведение больного должно проводиться одновременно эндоскопистом и кардиологом. Прерывание терапии при возникшем кровотечении и ее невозобновление являются основной причиной невыполнения курса ДАТ после ИМ [11]. Необходимо дальнейшее уточнение тактики ведения больных в таких междисциплинарных случаях. Адекватный лабораторный контроль действия антиагрегантов может быть полезен.
4. Отмена терапии при необходимости экстренных экстракардиальных операций. Повышение риска кровотечений при ДАТ по сравнению с монотерапией АСК установлено давно. При поверхностной работе с больным проведение ДАТ может быть прервано по указанию врача другой специальности – стоматолога, хирурга, специалиста другого направления. Амбулаторные вмешательства в отсутствие угрозы большого кровотечения в большинстве случаев не требуют отмены ДАТ, необходимо сохранить хотя бы один из антиагрегантов, обычно АСК.

1. Jakovou I, Schmidt T, Bonnizoni E et al. Incidence, predictors, and outcomes of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stent. JAMA 2005; 293: 2126–30.
2. Airoldi F, Colombo A, Morici N et al. Incidence and Predictors of Drug-Eluting Stent Thrombosis During anf After Discontinuation of Thienopiridine Treatment. Circulation 2007; 116: 745–54.
3. Grines CL, Bonow RO, Casey Jr DE et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents. A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. Circulation 2007; 115: 813–8.
4. Ho PM, Petersen ED, Wang L et al. Incidence of death and Acute Myocardial Infarction Associated With Stopping Clopidogrel After Acute Coronary Syndrome. JAMA 2008; 299 (5): 532–9.
5. Schulz S, Schuster T, Mehili J et al. Stent Thrombosis after drug-eluting stent implantation: incidence, timing, and relation to discontinuation of clopidogrel therapy over a 4-year period. Eur Heart J 2009; 30 (22): 2714–21.
6. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Safety of Short-Term Discontinuation of Antiplatelet Therapy in Patients With Drug-Eluting Stents. Circulation 2009; 119: 1634–42.
7. Гиляревский C.P., Ларин А.Г., Лопотовский П.Ю. и др. Досрочное прекращение приема двухкомпонентной антиагрегантной терапии после перенесенного острого коронарного синдрома: клинические последствия и современные подходы к решению проблемы. Сons. Med. 2011; 13 (10): 71–6.
8. van Verkum JW, Heestermans AA, Zomer AC et al. Predictors of Coronary Stent Thrombosis. The Dutch Stent Thrombosis Registry. JACC 2009; 53 (16): 1399–409.
9. Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C et al. Prevalence, Predictors, and Outcomes of Premature Discontinuation of Thienopiridine Therapy After Drug-Eluting Stent Placement: Results From the PREMIER Registry. Circulation 2006; 113: 2803–9.
10. Brott TG, Halrerin JL et Writing Committee Members, 2011 ASA/ACCF/ AHA/AANN/ANNS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guedline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease. JACC 2011; 57 (20): 1–79.
11. Boggon R, van Staa T, Timmis A et al. Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes: frequency, predictors, and associations with death and myocardial infarction – a hospital registry – primary care linked cohort (MINAP-GPRD). Eur Heart J 2011; 32: 2376–86.
12. Riddell JW, Chiche L, Plaud B, Martial H. Coronary Stents and Noncardiac surgery, Circulation 2007; 116: e378–e382.
13. Wiegand UK, Lejeune D, Вogouschevski А еt al. Pocket hematoma after pacemaker or implantable cardioverter defibrillator surgery: influence of patient morbidity, operation strategy, and perioperative antiplatelet/anticoagulantion therapy. Chest 2004; 126: 1177–86.
14. Nijjer SS, Watson G, Athanaiou Т, Malik IS. Safety of clopidogrel being continued until the time of coronary artery bypass grafting in patients with acutecoronary syndrome: a meta-analysis of 34 studies. Eur Heart J 2011; 32 (23): 2970–88.
15. Quadros AS, Welter DI, Camozzatto FO et al. Identifying Patients at Risk for Premature Discontinuation of Thienopyridine After Coronary Stent Implantation. Am J Cardiol 2011; 107 (5): 685–9.
16. Сумароков А.Б., Бурячковская Л.И., Учитель И.А. Применение клопидогрела в свете современных представлений о функциональной активности тромбоцита. Болезни сердца и сосудов. 2010; 4: 22–30.
17. Ferreira-Gonzalez I, Marsal JP, Ribera A et al. Background, Incidence, and Predictors of Antiplatelet Therapy Discontinuation During First Year After Drug-Eluting Stent Implantation. Circulation 2010; 122: 1017–25.
18. Roy P, Bonello L, Torguson R et al. Temporal Relation Between Clopidogrel Cessation and Stent Thrombosis After Drug-Eluting Stent Implantation. Am J Cardiol 2009; 103: 801–5.
19. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B et al. Impact of Prior Use or Recent Withdraval of Oral Antiplatelet Agents on Acute Coronary Syndromes, Circulation 2004; 110: 2361–7.
20. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Гинзбург М.Л. и др. Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности и приверженности. Клиницист. 2011; 2: 72–9.
21. Ломоносова А.А., Золозова Е.А. и др. Современные представления о дезагрегантной терапии для больных с кардиоваскулярными заболеваниями. CardioСоматика. 2012; 4: 73–7.

con-med.ru

Оценка статьи: 3.5
  плохо 2 3 4   5 хорошо

Двойная дезагрегантная терапия

Двойная дезагрегантная терапия Новости

12 Двойная дезагрегантная терапия
Партнеры

Vox populi — vox dei

Хотите ли Вы принимать участие в коротких интернет-опросах на медицинскую тематику?

Да
Нет

Результаты предыдущих голосований

Всегда ли вы находите ответы на ваши вопросы в Medicus Amicus?

 Да — 184 [75%]
Двойная дезагрегантная терапияДвойная дезагрегантная терапияДвойная дезагрегантная терапия
 Нет — 60 [24%]
Двойная дезагрегантная терапияДвойная дезагрегантная терапияДвойная дезагрегантная терапия

Источник: www.medicusamicus.com


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.